潜在的预测性生物标志！中山大学发文：发现新的癌症治疗方案
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【简介】接受铂治疗后复发或转移性鼻咽癌（RM-NPC）有限的治疗方法可供患者选择。
十一月二十九日，中山大学研究小组在期刊上《Cell Reports Medicine》研究论文在上面发表，名为“Toripalimab plus anlotinib in patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: A multicenter, single-arm phase 2 trial (TORAL)”，40例对铂类化疗耐药RM-NPC患者接受托瑞替尼加安罗替尼的治疗，研究人员进行了第二期试验。客观缓解率（ORR）疾病控制率为37.5%。（DCR）为85.0%。客观缓解率（ORR）疾病控制率为37.5%。（DCR）85.0%。随访中位时间为17.4个月，中位无进展生存期。（PFS）总生存率为9.5个月，1年。（OS）为73.3%。DNA血液循环肿瘤（ctDNA）研究表明，循环肿瘤突变负荷（TMB）与PFS相关的第1/2周期，CtDNA指示的疾病进展比放射学早2.3个月。总而言之，托瑞替尼加安罗替尼在RM-NPC病人中具有良好的耐受性，显示出有前途的疗效，ctDNA可能是一种隐藏的预测性生物标志。
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00604-9
背景信息
01
鼻咽癌（NPC）这是一种特殊的头颈部肿瘤亚型，在东南亚和中国南方的发病率最高。NPC患者约有20%会复发或转移，愈合后仍不佳，整体生存期为（OS）不足20个月。鼻咽癌复发或转移（RM-NPC）吉西他滨联合顺铂是一种标准的一线治疗方法，添加PD-1抑制剂后，疗效进一步提高。但是，对一线铂类治疗后耐药或复发的病人，目前还没有标准的治疗方法。
PD-1阻隔是RM-NPC后续治疗的有效选择，整体缓解率（ORR）安全性好，为20.5%至34.1%。目标PD-1 在2021年中国，特瑞普利单抗获得了FDA和EMA的批准，并且可以治疗RMA。-NPC。考虑到其长期疗效和轻微毒性，PD-1与其它治疗药物结合的抑制剂可能是一种新的治疗策略。
一些临床试验表明，血管生成可能是治疗鼻咽癌的潜在目标。酪氨酸激酶抑制剂是安罗替尼的一种（TKI），可以靶向血管内皮生长因子受体受体（VEGFR）、纤维细胞生长因子受体和血小板衍化生长因子受体。在第三线和后续治疗中，本研究小组报告了安罗替尼治疗RM-NPC的有前途的抗肿瘤效果。（ORR，20.5%；DCR，71.8%）。最近，抗VEGFR 在RM-NPC中，TKIs或抗VEGF抗体与PD-1抑制剂的联合治疗显示出令人鼓舞的疗效，ORR分别为55%-65%和33%-34%，针对的是以前没有PD-1抑制剂治疗的患者。但是，对于这一新策略，还没有建立生物标志物，可以预测临床结果和疾病进展的动态信息。
研究数据
02
对于CTDNA的检查，血细胞样本在临床开始/C0时采集，在C1和C2结束后和之后每两个周期采集一次，直至疾病进展。
TP53(26.3%)是基线最常突变的基因。、CYLD（18.4%）、NFKBIA(18.4%)和PIK3CA(10.5%)。PFS在TP53突变患者中较差，但在其它高频突变基因中没有观察到差异。血液肿瘤突变负荷（bTMB）中位数为4.1突变/Mb(IQR为1.0-9.6)。只有8个病人有肿瘤组织样本(6个病例在初诊时，2个病例在入组试验中)。在ctDNA中，肿瘤突变负荷高于组织样本(5.1) vs. 3.1突变/Mb）。检测到的35种基因变异中，有8例患者可以使用肿瘤组织样本，其中40%也出现在ctDNA中。
DNA循环肿瘤（ctDNA）探索分析
基线时，≥病人在4个复发位置（vs. 0-2）、患有肝转移的患者（vs. 无肝转移）、患者有骨转移（vs. 无骨转移)和EBV-DNA≥10,000拷贝/mL（vs. 患者10,000)，其bTMB水平较高。只有远处转移的患者才存在。（vs. 既有远处转移，又有局部复发)或者只有肺转移的患者（vs. 没有观察到无肺转移之间的显著差异。<10,000）的病人，其bTMB水平较高。仅存在远处转移的病人（vs. 既存在远处转移又存在局部复发）或仅存在肺转移的病人（vs. 无肺转移）之间未观察到显着差别。
在将病人分为C0阴性或阳性组时，观察到类似的回答率。（ORR：阴性，42.9% [3/7] vs. 阳性，36.7% [11/30]，p = 1.000）；不过，所有5例PD病人都来自阳性组。尤其是C1阴性病人呈现出较高的ORR趋势(阴性，57.1% [8/14] vs. 阳性，36.7% [6/21]，p = 0.159）。C1之后有5例PD患者有血液可用：其中2例bTMB增加(从6.2突变/Mb增加到10.3突变/Mb，突变/Mb从9.3增加到17.5Mb），1例bTMB稳定(从16.5突变/Mb减少到14.4突变/Mb）。与C1基线相比，突变基因的比较表明，突变基因的重叠基因百分比分别为100.0%(13/13)、91.7%(11/12)和73.7%(14/19)。C2 CtDNA状态与研究方案的最佳响应有明显的相关性(阴性，73.3% [11/15] vs. 阳性，18.8% [3/16]，p = 0.004）。CTDNA阴性组中，4例SD最佳反应患者中，3例为C0时CTDNA阴性，其余1例为C1时CTDNA阴性。目标性疾病的最佳缓解率在0%到25%之间。PFS(范围：9.7-27.0个月)比整个序列的中位PFS要长。在ctDNA阳性组13例SD患者中，中位PFS为5.0个月(范围为2.7至12.4个月)。
根据bTMB，在生存分析中，有7例C0。 在阴性患者中，ctDNA观察到了更好的PFS。（HR = 0.33；95% CI，0.12-0.96；p = 5例C1，0.032 在阴性患者中，ctDNA观察到了更好的PFS。（HR = 0.26；95% CI，0.11-0.61；p = 0.001）。类似地，C2患者在排除首次基线肿瘤评估后出现PD， 对于阴性患者来说，ctDNA也表现得更好。（HR = 0.07；95% CI，0.02-0.26；p < 0.001）。< 0.001）。
结论
03
实验表明，托瑞替尼联合安罗替尼计划在白金治疗失败的RM-NPC患者中具有令人满意的抗肿瘤疗效和可接受的安全特性，而ctDNA可能在进一步验证后成为一种隐藏的预测性生物标志。
[参考资料][参考资料]
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00604-9
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