国产口服GLP-1的市场窗口正在收窄
辉瑞对口服GLP-1药物的布局仍在持续。
在终止口服GLP-1核心管线danuglipron研发的八个月后，辉瑞再次通过合作引入口服GLP-1资产。12月9日，复星医药发布公告，宣布将自主研发的小分子胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂YP05002的全球独家权益授予辉瑞。为获得YP05002，辉瑞支付了1.5亿美元首付款，同时还需支付潜在的3.5亿美元研发里程碑款和15.85亿美元销售里程碑款。
对于熟悉高额BD交易的中国投资者来说，复星医药与辉瑞的此次合作可能不算特别引人注目。但结合当前GLP-1赛道的激烈竞争环境分析，辉瑞的选择具有特殊意义：它没有选择临床进度更快的产品，反而确定了复星医药这款仍处于临床早期阶段的药物。这种“反常规”选择背后的潜台词，恰恰反映出其他国产口服GLP-1药物面临的尴尬局面。
目前，辉瑞、默沙东、阿斯利康等跨国药企（MNC）都已通过BD合作完成了口服GLP-1领域的核心布局，其他国产口服GLP-1产品的市场机会正变得越来越有限。
01 辉瑞的口服GLP-1研发困境
在热门的口服GLP-1赛道上，辉瑞曾多次投入大量资源。
在与复星医药达成合作之前，辉瑞曾独立研发过三款口服小分子GLP-1药物，但最终这三条自研管线都终止了临床试验。
早在2023年6月，辉瑞就因安全性问题终止了首款口服小分子GLP-1药物lotiglipron的研发。作为每日一次给药的小分子药物，lotiglipron在临床早期展现出一定的降糖和减重效果——I期临床数据显示，患者用药4周后体重下降2.1%（经安慰剂校正后为1.5%）。但遗憾的是，该药物存在明显的安全性隐患，有35%的受试者出现转氨酶升高的情况。转氨酶是评估肝脏功能的重要指标，其水平升高通常意味着肝脏可能受到损伤，基于这一问题，辉瑞果断终止了该药物的后续研发。
对于当时的辉瑞而言，lotiglipron的失败并未动摇其在该领域的信心，主要原因是还有另一款口服小分子GLP-1产品danuglipron。最初，danuglipron被设计为每日口服2次的剂型，但在临床研究中暴露出严重的耐受性问题：给药32周时，73%的患者出现恶心症状，47%的患者发生呕吐，严重的副作用导致超过50%的患者中途停药。由于患者依从性不足，辉瑞首次暂停了danuglipron的研发。
尽管如此，danuglipron在32周临床研究中实现8%-13%体重降幅的数据，仍让辉瑞难以放弃。为此，辉瑞尝试通过优化给药方案来挽救这款“潜力药物”，将其调整为每日1次的优选缓释制剂，希望以此降低副作用发生率。然而，danuglipron最终还是没能通过安全性这一关：改良后的制剂虽然达到了预期的药代动力学目标，但研究中出现了1例无症状受试者发生潜在药物诱导性严重肝损伤的案例。最终，辉瑞在今年4月彻底放弃了danuglipron的研发。
除了上述两款自主研发的药物外，辉瑞还曾与Sosei公司合作开发口服小分子GLP-1药物PF-06954522。与前两款因安全性问题失败的产品不同，PF-06954522没有出现明显的安全性问题，但其临床数据未能体现出足够的市场竞争力，最终辉瑞在今年8月宣布终止该药物的研发。
为研发这三款药物，辉瑞总共投入了高达12亿美元，但最终只得到了失败的结果。
02 优质BD交易的核心在于务实
“BD为王”的热潮席卷医药行业，各类BD交易层出不穷，但其中不少交易实际上是为了迎合投资者的偏好而设置的。事实上，真正优质的BD交易往往简洁务实，复星医药与辉瑞围绕YP05002的合作就是一个典型例子。
从YP05002的交易条款来看，双方没有设置任何复杂的设计。虽然交易的绝对金额不算特别高，但核心内容都很明确，投资者能从中清楚地感受到双方的合作诚意。
首先是1.5亿美元的首付款，对于仅处于临床一期的YP05002来说，这样的交易金额并不低。此前翰森制药关于口服小分子GLP-1药物HS-10535的交易中，默沙东的首付款为1.12亿美元，略低于辉瑞的1.5亿美元，不过当时HS-10535还处于临床前阶段。
其次是3.5亿美元的研发里程碑付款和15.85亿美元的销售里程碑付款。这种款项结构设计有其深意：既体现了复星医药对YP05002未来商业化前景的充分信心——核心里程碑金额需要在产品商业化后才能兑现；也反映出在口服GLP-1领域连续三次失败的辉瑞的谨慎态度。“好产品用销售证明价值”，这种以市场表现为核心的交易逻辑，充分体现了公平性。
当然，除了公平的条款设计外，这笔交易还有一个更关键的价值点：成功占据了本就稀缺的口服小分子GLP-1药物BD市场空间，相当于显著提升了YP05002在行业内的地位。按照之前的临床进度排序，仅处于临床一期的YP05002原本并不突出，歌礼药业、通化东宝、华东医药等企业的同类型药物研发进度都处于领先位置，但辉瑞最终选择了YP05002而非这些头部产品。
图：口服GLP-1药物研发一览，来源：麦高证券
背后的原因可能与BD报价有关，也可能是出于对药物安全性的考虑，但可以肯定的是，复星医药与辉瑞达成合作后，国内口服小分子GLP-1药物的BD市场空间将进一步被压缩。一方面，行业内愿意为该领域资产支付高价的BD买家又减少了一个；另一方面，双方这份充满诚意的交易条款将成为行业标杆，为后续企业的BD谈判设定了非常实际的参考标准。
对于那些仍在寻求合作的国产小分子GLP-1药物来说，它们的BD机会可能真的不多了。
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本文来自微信公众号“医曜”，作者：林药师，36氪经授权发布。
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