Hassabis的诺贝尔奖得主预言成真，AI零样本发现新抗体，震惊了整个药圈。
10元一块试验板，2周，零样本准确率16%。这不是科幻小说，而是AI创造的生物技术奇迹！AI制药的转折点可能已经到来——如果你还在用旧方法，那么你可能已经被这个了。「淘汰赛」边缘化…
AI将如何重塑生物技术的未来？
「为了促进某一类药物的研发，通常需要多位科学家的合作，还需要几年的时间。」
「但是如果可以借助机器学习，直接跳到潜在的解决方案，这将大大提高整个行业的上限。」
在采访中，Joshua Meier话锋一转，抛出了一个尖锐的问题：
现在，没有人能够脱离AI去竞争。那问题来了——
假如你所在的生物技术公司不能接入AI，它会是什么样子？
这不仅是一种技术挑战，也是一种与生死有关的行业级淘汰赛，在AI主导的时代。
他没有危言耸听，也没有穴来风。他就是Chai。 Discovery的联创。该公司刚刚使用了AI模型Chai-2，提高了抗体发现效果。100倍！
在分子设计领域，这是一个重大进展。
Andrew密切关注AI进展。 Curran认为：诺贝尔奖得主Hassabis推测将会实现！
Chai-2的重磅发布表明：AI设计药品有望在今年年底进入临床试验。
分子设计：更快、更准确、更智能
抗体最早可以追溯到5亿多年前，是一种极其精确的分子识别工具。
抗体在生物物理和免疫属性方面也有很大的优势：
抗体药物仅占2000年药物的一小部分；
到2022年，它已经获得了美欧药物的批准。一半以上，真正成为「黄金分子」。
论文链接:https://www.nature.com/articles/s41587-022-01582-x
抗体（Antibody，Ab）又称免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig），它是一种以浆细胞分泌为主的大型Y形蛋白，被免疫系统用来识别细菌、病毒等病原菌等外来物质。
过去，抗体发现依赖于动物免疫、高通量筛选等形式——时间长，成本高，在遇到新靶点时成功率极低。
近几年来，分子结构预测和蛋白质设计发展迅速，虽然可以提高效率，但是由于精度过低，仍然需要大量的试验选择。
而且Chai-2只需要一块不到10块的24孔板，精度高达16%，是过去的100倍以上。
过去文献中「de novo」抗体设计的通过率通常低于0.1%(从头开始)。
不但如此，在迷你蛋白设计方案中，Chai-2同样表现出色，实验验证成功率高达68%，几次生成皮摩尔级（picomolar）结合物，具有很强的实用性。
从零开始设计抗体产生，Chai-2首次实现了「双位准确率」历史成就！
每一个目标只测试20个设计，Chai-2可以稳定地命中！
无论目标多么复杂，都可以找到有效的结合物。
这就是说：只需一块24孔板，就可以完成一次精确、高效的抗体发现试验。
以前要花500万美元，现在只需2个星期就可以完成。
曾经要花500万美金、经过几个月的研发，现在只需要2周时间，AI可以搞定！
无需任何迭代优化或高通量实验室选择，科研人员只需2周即可生成成分子，并在实验室内进行合成和表征。
研究人员使用Chai-2为52个不同的目标制定了不超过20个抗体或纳米抗体，从AI设计到湿实验验证的全过程可以在两周内完成。
Chai-2对52种抗原的检测结果。蓝标记的框架代表≤在20个测试设计中，至少有一个有效粘结剂的目标，占所有测试目标的50%
更为重要的是：在蛋白质数据库中（Protein Data Bank）这些靶点是中等的没有现成的抗体结合物，是真正的「零先验」。
即使是这样，现在50%的靶点中，Chai-2仅一轮在实验中找到成功的结合物，并且通常具有高亲和力和良好的药物特性。
Chai-2成功的核心在于产生多模态结构，全原子结构预测与生成模型集成。
Chai-2的成功不仅仅在于准确性，更在于强大的泛化能力。
这标志着一个新时代的到来-分子设计正在从一个新时代开始。「概率撞击」迈向「精确的原子级工程」。
分子设计时代更快、更准确、更智能，已经开启。
如今仍然可以先体验Chai-2。
少年神童归来，依然热爱AI。 Bio
Joshua Meier曾在多家知名机构工作，是一种罕见的跨越计算机和化学的人才。
从高中到16岁，他开始了一次生物科技创业之旅，在高中实验室经营一家真正的生物医药创业公司。
这次非凡的经历甚至登上了《科学美国人》（Scientific American）报告引起了广泛的关注。
他在高中时就已经展现出了出色的科学研究和竞争能力，并获得了许多国家顶级奖项：
- 英特尔科学天才奖（Intel Science Talent Search）全美第4名
- 西门子科学竞赛（Siemens Competition）全美第3名
- 美国计算机奥林匹克比赛（USA Computing Olympiad）金奖选手（最高级）
青春期便在科研、创业、编程三界并驾齐驱，为他日后科技探索奠定了非凡的起点。
在哈佛大学，他拥有计算机科学与化学两个学位，计算机硕士学位。
2015-2018年，著名的中国科学家张锋（Feng Zhang）在实验室里，他主导开发了一个基于机器学习的可视化平台，用于设计CRISPR筛查实验。此前，他在谷歌等机构从事软件开发或研究。
张锋（Feng Zhang）建立了基于CRISPR的大规模筛查技术，是世界上最具影响力的分子生物学家之一。
2018年，他加入OpenAI担任研究员。（Research Fellow），开发了大规模的生成模型。
之后，Facebook AI，它负责蛋白质建模平台，「生成生物学」（generative biology）研究小组的创始人之一，致力于用生成模型重新定义分子设计方法。
在这个领域，他主导了许多高被引论文的发表，在蛋白质设计中，系统地验证了无监督学习的潜力。
2020年，他加入Absci，探索AI用于药物创新的研究。
2024年，他和Jack Chaiiai共同创立了Dent。 Discovery，致力于预测和重新编程生化分子之间的相互作用。
他们的团队成员来自OpenAI、Meta FAIR、Stripe和Google AI企业的开创性研究和应用。
Chai Discovery的使命是将生物从科学转变为工程。
目前，OpenAl、Thrive 顶级机构，如Capital和Dimension，已经投资下注。
产生多模态，不仅仅是通过率
就全原子生成建模而言，Chai-2完成了许多关键的突破。
以其蛋白质折叠模块为例：在预测抗体-抗原复合物结构时，Chai-2实现测试精度的频率是上一代Chai-1模型的两倍(如图S1和图S2所示)。
对于仅由少量残基定义的结合位点(如图1a所示)，Chai-2能够以「零样本」（zero-shot）无需任何已知的起始抗体或先验模板，方法直接生成备选结合物。
此外，Chai-提供多种设计形式，包括：scFv抗体片段，VHH单域抗体，迷你蛋白质组合（minibinders）等。
并可以在同一提醒中输入多个靶点，生成具有定制交叉反应和选择性的蛋白质序列。
不同的任务，不同的目标，Chai-2完成一套模型。
不需要调节，不需要模板——它直接生成抗体或迷你蛋白，适应不同的结构。
真实实现：泛化强，可扩展，一次建模，多点开花。
下图1(a)展现了Chai-2流程5大步骤：
- 输入靶点结构和表位残基目录
- 模型生成可以产生序列和全原子结构。
- 外部排名和选择模型将被用来优先选择最具潜力的设计。
- 小型板式测定顶部设计，进入快速试验表征阶段。
- 测量亲和力，评价药物性能。
图1：Chai-2模型工作流与质量对比
图1(b)和图1(c)在不同的设计模式下，详细展示了通过率：
- 图1b展示了各种设计模式(包括迷你蛋白质、单链抗体scFv和VHH抗体）在中间，每个目标至少产生一个结合设计的实验验证。靶点百分比。
- 图1c在每一种模式中都有展示，在总设计中表现出结合能力设计百分比。
结合迷你蛋白质（minibinder）在设计方案中，Chai-2展示当前最佳试验性能。
图2：在minibinder设计方案中，Chai-2的表现
（a）展示了不同模型设计的迷你蛋白测试精度对比。浅蓝色、深蓝色和灰色区域分别表示原始模型Chai-1d。、Chai-2的最终版本、对照文献中报告的数据。
（b）所有实验都被证明是阳性结合体，其结合亲和力（KD）的布局图。
（c）TNF在结构设计中极其困难α在靶点上，成功识别出结合体示意。
（d）Chai-二是微型结合体的三维结构预测结果，并附有相应的KD值。
Chai-2模型在抗体设计领域取得了显著进展，其成果不仅体现在高通过率上，还体现在其设计上。独创性和多样性，见下图3。
结果显示，Chai-二是在结构和序列上产生的抗体具有很高的独特性，现有设计不是简单的复制。
也就是说，Chai-2能真正实现从头设计，给新药研究带来更多的可能性。
图3｜Chai-2抗体设计：靶点、结果和创新
- 图3a展示了Chai-2的设计目标概述，涵盖了广阔的生物空间。
- 图3b然后详细列出了每一个目标。通过率。其中，紫色部分和灰色部分分别代表实验验证的结合设计，非结合设计的结果。
- 图3c从构造（顶端）和序列(底部)两个方面，评估了与PDB中已知抗体相比，实验测试设计的独创性。
- 图3dChai-2生成的多样化设计被生动地展示出来。顶行显示了三个不同的结合物对同一目标的设计，底行详细显示了每个结合页面的精细结构。
- 图3e展示了成功结合物设计的例子及其对应的生物层干预（BLI）曲线，反映出来结合亲和力。
Chai-2关键抗体工程任务也可以引导完成，如下图4所示。
图4：抗体工程的关键任务
详细信息，请参考技术报告。
论文链接： https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report.pdf
参考资料
https://x.com/chaidiscovery
https://x.com/AndrewCurran_/status/1939742810368090628
https://www.youtube.com/watch?v=pHDw4PxmtdE
https://www.businesswire.com/news/home/20250630307418/en/Chai-Discovery-Unveils-Chai-2-Breakthrough-Achieving-Fully-De-Novo-Antibody-Design-With-AI
https://www.chaidiscovery.com/news/introducing-chai-2
https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report.pdf
本文来自微信微信官方账号“新智元”，作者：KingHZ ，36氪经授权发布。
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