MNC豪赌炎性肠病：未满足需求，是商业爆点。

在很多人的认知中，肠胃不适只是一件小事，吃点药休息一下就会好起来。然而，对于严重的克罗恩患者来说，这是一场持续而难以摆脱的噩梦:他们经常遭受剧烈的腹痛，肠道功能严重受损，甚至正常饮食也成为一种奢侈。每次吃饭都可能引起难以忍受的疼痛和腹泻，身体逐渐消瘦，生活质量急剧下降。

这是一种炎症性肠病，被称为“绿色癌症”（IBD），中国患者人数从2017年的44.9万飙升至2030年预计的120万，正以每年3%-5%的增长率在全球蔓延。这个数字的背后，不仅是无数患者身心遭受的巨大煎熬，也是一个充满挑战和机遇的百亿美元级药品战场。

01 IBD的“真面目”

炎症性肠病（IBD）不是单一的疾病，而是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），常见症状为严重腹痛、腹泻、营养不良等。

尽管临床症状非常明确，但BD的确切病因至今尚不清楚，目前广泛认为它是由环境、遗传、感染和免疫因素引起的，其中免疫因素被称为IBD的一个重要因素。

在一般人的健康状态下，肠道需要 双重调整”：一方面要保持食物抗原和共生菌群的耐受性，保持肠道微生态稳定；另一方面，要有效抵抗病原菌的入侵，保证肠道健康。但是，IBD病人体内这种微妙的平衡被打破了。肠粘膜免疫系统对肠道菌群产生异常免疫激活，引起炎症细胞因子(如TNF)-α、IL-1β和IL-6等。)大量释放，这些细胞因子进一步征集和激活更多的免疫细胞，引起级联反应，导致炎症瀑布效应加重。

就免疫细胞而言，IBD的发病过程涉及多种细胞。例如，Th1细胞和Th17细胞活性过大，持续分泌大量炎症介质，极大地促进了炎症反应的发展。而且调节T细胞数量的减少或缺乏功能，使其不能有效地抑制过多的免疫反应，从而导致免疫失衡。另外，巨噬细胞、树突状细胞等固有免疫细胞对肠道菌群的识别和处理出现异常，开始并维持肠道内的慢性炎症状态。

图片：IBD免疫发病机制，来源：中金公司

在先天因素方面，研究发现IBD具有一定的家庭聚集性，一些特定的基因突变与IBD风险的增加密切相关。这些基因广泛参与免疫调节、肠道屏障功能维持等关键生理过程。同时，环境因素也起到了推动作用，如饮食结构的变化、过量摄入高脂肪、高糖分的食物以及长期压力过大的状态，可能会诱发或加重IBD。

相关流行病学数据显示，目前全球大约有600-800万IBD病人。在这些人中，欧洲的IBD病人已经超过300万，而美国的病人已经超过200万。过去，IBD被认为是欧美地区的一种高发疾病，甚至被称为欧美国家的独特症状。但是，近十年来，亚洲地区IBD的发病率急剧上升。就拿我国来说，溃疡性结肠炎的发病率达到11.6/10。 万、克罗恩病的发病率为2.29/10万，且患者年轻化趋势明显，发病年龄集中在15-30岁。到2025年，中国IBD患者人数预计将超过150万。

巨大的患者数量形成了强劲的药物需求。目前IBD全球市场约180亿美元，但患者仍有巨大的临床需求，迫切需要有效的治疗药物。随着发病率的快速增长，IBD市场规模将在2030年达到490亿美元。一种安全可靠的IBD药物的出现意味着一颗重磅炸弹的出现。

02 50亿美金爆款

自20世纪20年代克罗恩博士发现克罗恩病以来，人类一直在与IBD作斗争。

早些时候，由于缺乏有效的药物，肠道切除术已成为缓解IBD疾病的主要手段。但术后复发率居高不下，严重影响了患者的生活质量。直到1938年磺胺类药物问世，IBD 治疗范式才首次转化为药物。

以氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等药物为主的第一代IBD药物。

柳氮磺吡啶等氨基水杨酸制剂通过分解肠道产生5-氨基水杨酸，抑制炎症介质的产生，缓解肠道炎症；糖皮质激素具有很强的抗炎作用，可以快速缓解肠道粘膜的炎症反应。激素可以快速控制急性发作期患者的病情，有效改善患者的腹痛、腹泻、便血等症状，为后续治疗争取时间；硫嘌呤、甲氨蝶呤等传统免疫抑制剂。通过抑制淋巴细胞在免疫系统中的增殖和活性，可以调节身体的免疫反应，从而缓解肠道炎症。

虽然第一代IBD药物满足了当时最迫切的临床需求，但仍然存在明显的局限性。比如氨基水杨酸制剂对重症患者疗效不佳；长期使用糖皮质激素会引起骨质疏松、血糖升高、血压升高、感染风险增加等一系列不良反应。传统的免疫抑制剂可能会导致骨髓抑制、肝肾功能障碍、胃肠道不适、感染风险加重等问题。

随着医学研究的不断推进，第二代药物应运而生。1998年，美国FDA允许英夫利西单抗用于CD治疗，这意味着IBD治疗已经进入生物制品时代。随后，阿达木单抗和戈利木单抗相继上市，这些抗TNF-α制剂可以具有特异性和TNF-α结合起来，阻隔炎症的作用，使治疗效果达到更高的水平。

2014年，α4β维德珠单抗合素抑制剂维德珠单抗（Entyvio）通过阻隔淋巴细胞回巢到肠道上市，降低全身免疫抑制风险，成为UC和CD治疗的新里程碑。与其他生物制品相比，Entyvio肠道选择性高，对促进肠道粘膜修复有很好的效果，没有明显的全身免疫抑制作用，治疗过程中感染和肿瘤风险低，终身治疗成本低。Entyvio的销售额在2022年首次突破50亿美元，2024年持续增长58.41亿美元，同比增长9.60%。

图片：维得利珠单抗营收清单，来源：锦缎研究所

另外，基于不同目标的小分子药物也开始在IBD治疗领域崭露头角。JAK抑制剂(如托法替布、乌帕替尼)可以有选择地抑制JAK激酶，阻隔JAK-STAT通道，更准确地调节免疫和炎症反应，对特定细胞因子介导的炎症有很好的抑制作用。由于口服方便，小分子药物的依从性大大提高，2024年Rinvoq(乌帕替尼)销售额达59.71亿美元(多适应症)，同比增长50.4%，小分子药物潜力突出。

新一代IBD治疗药物，尤其是Entyvio的成功，不仅给广大IBD患者带来了新的希望，也让医药行业看到了IBD治疗领域的巨大潜力。虽然IBD是自身免疫性疾病领域的一种小适应症，但与一些常见疾病相比，患者人群并不庞大，但Entyvio的成功证明，即使是小众适应症，只要能准确满足患者的需求，开发出真正有效的药物，仍然可以在市场上取得巨大的成就，这也吸引了许多制药公司将目光投向IBD跑道，探索更多的市场机会。

03 巨头的战场

尽管IBD治疗领域已有许多药物布局，从早期激素、免疫抑制剂到现在的明星药物Entyvio，但是IBD治疗仍然存在很大的不符合要求。在生物制剂治疗方面，大约30%的IBD患者有原发无答案，IBD复发率极高。80%的患者会慢性复发，20%的患者会慢性复发。～多次复发后，30%的病人必须进行手术治疗，切除部分肠道，严重影响病人的生活质量。

面对巨大的市场需求，MNC在IBD领域的投资不断增加，积极寻找更高效的治疗方法。目前，有两个核心方向备受关注。第一个核心方向是TL1A目标，另一个是成功目标。α4β7小分子化。

具体来说，TL1A和TNF-α作为一个TNF超级家庭，它在炎症反应中起着重要的作用。它不仅能激活免疫系统，促进大量炎症因子的释放，还能刺激TH1和TH17，这与肠道炎症和纤维化的部位和严重程度密切相关。此外，TL1A可以激活纤维细胞，这是纤维化的主要来源。

由于其在炎症和纤维化方面的双重作用，TL1A在各大MNC眼中成为IBD领域的“必争之地”。

在2023年10月，罗氏花费了72.5亿美元收购辉瑞和Roivant的子公司Telavant，从而获得TL1A抗体RVT-3101的全球权益，目前这种药物已经进入III期临床阶段；默沙东以108亿美元收购Prometheus Biosciences，获得TL1A抗体PRA023，其研发进度与RVT-3101相似；赛诺菲与Teva达成合作协议，共同开发TL1A单抗TEV-48574；在TNF-α目标收获颇丰的艾伯维还获得了一款TL1A抗体，位于明济生物临床前期。 FG-M701。

大部分巨头都在重磅布局，这种预期会推动TL1A。 有望成为继TNF之后的目标-α、IL-IBD领域的另一个“爆款目标”在23之后。

另外一个引人注目的方向是α4β7小分子。完全验证了Entyvio的成功α4β7 IBD治疗目标的价值。但是，Entyvio作为一种大分子单克隆抗体，具有注射给药、生产成本高的局限性。小分子药物具有口服方便、生产成本相对较低的优点，如果能够成功研制出有效的药物α4β7小分子药物，将显著改善病人的用药感觉，提高治疗的普遍性。

当前，多家制药公司正在开发口服小分子。α4β7抑制剂，期望复制甚至超越Entyvio的成功。2024年7月，礼来与Morphic Therapeutics达成了收购协议，交易总额达到32亿美元，而Morphic的关键管道是II期临床阶段的小分子整合素。α4βMORF-057抑制剂。就是在礼来收购 Morphic 一个月前，由Telavant公司核心团队创建的Ensho Therapeutics宣布将小分子引入卫生材料α4βNSHO-101/EA1080抑制剂，这个产品或者是礼来的。 MORF-开启R&D竞速赛057。

此外，S1P受体调理剂，IL-23抑制剂、JAK在IBD治疗领域，/TYK2抑制剂等目标也是一个值得关注的潜在目标。同时，目前IBD治疗的目标不再局限于单一的消炎路径，而是结合炎症抑制、粘膜修复、菌群调整等多种机制，向多机制联合发展。展望未来，长效制剂研发与联合治疗的探索，极有可能成为IBD治疗取得重点突破的关键方向。 。

Entyvio50亿美元的销售神话可能只是一个引子，它引领着MNC在IBD领域的投资热潮。在IBD领域，“不满足的临床需求是商业爆发点”的规律不断演绎。对于制药公司来说，谁能率先取得突破，谁就能在1000亿美元的免费市场占据制高点；对于患者来说，更多创新疗法的出现，最终会让“自由进食”不再是遥不可及的奢侈。

本文以公开资料为基础，仅用于信息交流，不构成任何投资建议。

本文来自微信微信官方账号“医曜”，作者：青橡，36氪经授权发布。

本文仅代表作者观点，版权归原创者所有，如需转载请在文中注明来源及作者名字。

免责声明：本文系转载编辑文章，仅作分享之用。如分享内容、图片侵犯到您的版权或非授权发布，请及时与我们联系进行审核处理或删除，您可以发送材料至邮箱：service@tojoy.com