RMC-6236疗效亮眼却毒性显著，谁能成为其同类更优药物？

PD-1药物K药再次遭遇挫折，而RMC-6236（Daraxonrasib）仍在不断创造新的研究成果。

4月13日，Revolution公司宣布泛RAS抑制剂RMC-6236针对经治转移性胰腺癌患者的Ⅲ期临床试验RASolute302取得阳性结果后，该药又在AACR大会上公布了一线治疗的最新研究进展。

在疗效方面，RMC-6236持续给市场带来惊喜，无论是单药使用还是联合用药，都展现出了出色的缓解率，也为行业带来了新的期待。

但RMC-6236的毒性隐患也一直很突出。特别是在一线联合化疗的RMC-GI-102研究中，≥3级不良反应的占比高达73%。

目前，这种安全隐患对RMC-6236后续研发布局的影响还不明确，但也为同赛道的后续竞品指明了清晰的差异化突破方向。

01 RMC-6236的优势与隐患并存

RMC-6236具有两面性。

在疗效上，它持续创造历史，在一线疗法中表现同样突出。

单药治疗时，RMC-6236用于38例未经系统治疗的转移性胰腺癌患者，客观缓解率（ORR）达到47%，疾病控制率为92%。虽然最终的生存数据还未成熟，但六个月生存率可达83%。

而联合GnP化疗方案后，客观缓解率进一步提升到58%。

这些数据无疑具有颠覆性。目前临床主流的一线标准化疗方案，缓解率仅为23%~43%，六个月无进展生存率约为40%~50%。

不过，在优异疗效的背后，安全性短板也同样明显。过往的临床数据显示，RMC-6236的3级皮疹发生率偏高（3级皮疹指丘疹、脓疱覆盖超过30%的体表面积，患者会伴随剧烈瘙痒、疼痛与灼烧感，严重削弱生活自理能力，洗澡、穿衣、进食、如厕等日常活动都会受到明显限制）。

这个问题在一线治疗中依然无法避免。单药治疗组中，38%（n=15）的患者出现≥3级治疗相关不良反应（TRAEs）；皮疹、腹泻、口腔炎是发生率超过10%的常见≥3级不良反应。

在联合化疗方案下，毒性反应被进一步放大，≥3级TRAEs占比高达73%，血液毒性、胃肠道不良反应十分普遍。

尽管整体停药率控制得还可以，但这种安全性问题仍是未来临床落地应用的核心隐患。美国前共和党参议员本・萨斯近日也公开谈到该药物的安全问题，直言用药后自身皮肤出现血斑、起泡等严重不良反应。

过大的毒副作用对于药物本身的推广来说，可能也会是一个不可忽视的“副作用”。

02 潜在的超越方向

RMC-6236的毒性，或许与其研发路线密切相关。

RAS蛋白包含三个家族成员：KRAS、HRAS、NRAS。RMC-6236靶向RAS靶点，对KRAS、HRAS、NRAS无差别抑制。也正因为如此，药物会干扰正常组织中表达HRAS、NRAS的健康细胞，进而引发更强的毒副作用。

作为对比，JAB-23E73属于泛KRAS抑制剂，在早期临床中已展现出更优的安全性潜力，暂未观察到剂量限制性毒性与重度皮肤毒性。在剂量爬坡阶段，其皮肤毒性发生率仅为10%，且全部为1级轻度反应。

美股药企Erasca旗下的分子胶药物ERAS-0015，被看作是赛道内的潜在赶超品种，该药的起效剂量远低于RMC-6236，意味着抗肿瘤活性显著更强。凭借亮眼的早期临床数据，Erasca也收获了超50亿美元的市值。

Erasca的多元化管线布局，也进一步印证了这一研发逻辑。公司在布局潜在BIC级RAS分子胶的同时，还研发了一款泛KRAS抑制剂ERAS-4001，预计2026年下半年公布BOREALIS-1试验的Ⅰ期单药数据，并计划于2027年启动单药扩展队列及联合用药剂量递增队列研究。

当然，泛KRAS抑制剂能否实现更好的安全性，仍依赖更优质的分子设计。未来，围绕安全性的竞争，仍将持续白热化。

03 谁将成为同类更优药物？

生物医药创新的最高荣誉，永远属于先行者，这也解释了Revolution市值突破千亿的核心逻辑。

本质上，这是资本市场对超大靶点的极致押注：泛（K）RAS抑制剂，是继PD-1之后下一代极具潜力的重磅赛道，而Revolution则是目前进展最快的企业。

然而，回顾产业历史，在技术创新的大发展时代，仅靠“第一”往往远远不够，FIC（首创）的先发优势，很容易被后续BIC（同类最优）产品快速超越，这样的行业案例屡见不鲜。

第三代EGFR抑制剂奥希替尼取代吉非替尼，将肺癌靶向治疗推向了全新高度；第三代ADC药物Enhertu凭借突破性疗效，令第二代HER2 ADC产品黯然失色；传奇生物BCMA CAR-T西达基奥仑赛作为全球第二款上市产品，凭借超高缓解率，已全面超越先行者Abecma。放眼全球药企，礼来市值站稳万亿美金规模，核心逻辑同样依托大量me better药物的迭代战略。

当下，RAS赛道已涌入大量有实力的玩家。国内层面，既有劲方医药、加科思、和誉医药等深耕小分子领域的龙头企业，也有英矽智能这类AI制药巨头跨界入局。

未来，围绕RAS靶点的me-better之争，注定会愈发激烈、充满看点。

本文来自微信公众号“氨基观察”，作者：氨基君，36氪经授权发布。

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