让癌细胞“过敏”！浙大团队创新利用肥大细胞开辟肿瘤治疗新路径

5天前

你是否曾因花粉引发喷嚏连连，或是因海鲜导致皮肤红肿瘙痒？科学家们从这类常见的过敏反应中洞察到潜在的抗癌契机，试图将这种过度的免疫应答转化为对抗肿瘤的全新武器。

近日，浙江大学药学院、金华研究院与先进药物递释系统全国重点实验室的顾臻教授、俞计成教授团队，联合中国医科大学附属第一医院刘福囝教授团队提出了一项创新构想：以肿瘤相关抗原作为“过敏原”，促使过敏反应的核心执行者——肥大细胞在体内主动聚集到肿瘤部位，诱发“肿瘤过敏反应”，从而实现对肿瘤组织的精准识别与快速免疫激活；同时，将肥大细胞作为“活细胞载体”，靶向释放其装载的溶瘤病毒等药物，协同抑制肿瘤生长。

这项研究成果于北京时间12月10日，以《Sensitized mast cells for targeted drug delivery and augmented cancer immunotherapy》为题发表在《细胞》期刊上。论文第一作者为浙江大学药学院博士后徐妍，共同通讯作者是顾臻、俞计成和刘福囝。

肿瘤免疫的“触发装置”

人体免疫系统中存在一类反应迅速的“哨兵”——肥大细胞，其表面分布着大量能结合免疫球蛋白E（IgE）的高亲和受体，内部还含有众多小囊泡状的“储备库”，这些颗粒中装载着可引发过敏反应的炎症因子。

当机体产生的特异性IgE抗体与这些高亲和受体结合后，肥大细胞便被“预先配备”了识别对应过敏原的能力。与启动较慢的常规免疫不同，肥大细胞在IgE识别到特定抗原的数秒内就会完成脱颗粒，在局部引发炎症反应以清除病原体，调动免疫防御机制保护机体。

不过，这位“哨兵”有时也会“反应过度”，遇到海鲜、花粉、尘螨等常见环境抗原时，会将它们误判为危险信号，引发打喷嚏、皮疹甚至呼吸困难等过敏症状。

近年来，科学家们开始深入研究肥大细胞“过度防御”现象背后的机制。顾臻指出，肥大细胞的免疫过激与肿瘤组织的免疫抑制在机制上存在潜在关联，这启发团队思考能否在“过度”与“不足”之间搭建桥梁，通过诱导肿瘤产生过敏反应来破解免疫抑制难题。

“因此，我们尝试将肿瘤作为刺激肥大细胞活化的特定过敏原，引导针对性的免疫反应。”俞计成介绍道，通过将能识别肿瘤抗原的IgE抗体结合到肥大细胞表面，使其具备精准识别肿瘤的能力，成为抗肿瘤免疫的“触发装置”。

基于IgE致敏肥大细胞的靶向药物递送平台构建及其抗肿瘤机制示意图

具体来说，致敏后的肥大细胞进入血液，遇到肿瘤时会立即激活，释放自身携带的炎症因子等物质，招募免疫细胞进入肿瘤微环境，将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，促进免疫反应的发生。

“把肥大细胞这种特殊的致敏细胞打造成靶向药物，兼具精准聚集和快速激活的优势。”顾臻表示，通过在体外用肿瘤抗原特异性IgE致敏肥大细胞，并在其内部装载抗肿瘤药物，能够在肿瘤局部诱导过敏反应并有效释放药物，为细胞治疗技术增添了一种制备简便的新选择。

高效输送溶瘤“武器”

为验证这款新型细胞药物的抑瘤效果，团队尝试在肥大细胞中装载可选择性破坏肿瘤细胞的溶瘤病毒。

装载溶瘤病毒的肥大细胞

“在临床应用中，溶瘤病毒采用瘤内注射时，难以作用于深层组织或转移病灶；而静脉注射又面临血液中抗体中和与全身靶向性差等问题。”徐妍介绍，以肥大细胞作为药物递送载体，可避免溶瘤病毒与中和抗体直接接触，有效保护病毒穿越体内复杂环境。

“我们利用的是自然界中天然的免疫激活机制。”顾臻解释，装载好“武器”的肥大细胞到达肿瘤并接触相关抗原后会立即破裂，释放包裹在颗粒中的溶瘤病毒，让病毒进入肿瘤细胞内复制、裂解，同时释放信号，调动全身免疫系统参与战斗。

装载溶瘤病毒的肥大细胞透射电镜图片（左）；细胞内部含溶瘤病毒颗粒的放大图（中）；经脱颗粒释放到胞外的含溶瘤病毒颗粒透射电镜图（右）

“肥大细胞不仅是药物载体，更是免疫反应的放大器。”俞计成表示，“当病毒裂解肿瘤细胞释放抗原时，肥大细胞同步释放的趋化因子会招募CD8+ T细胞等免疫杀伤细胞进入肿瘤，实现‘病毒治疗+免疫治疗’的协同效果。”

后续实验结果表明，在黑色素瘤、乳腺癌及肺转移瘤等小鼠模型中，装载溶瘤病毒的肥大细胞均展现出显著的肿瘤抑制作用，且明显提高了肿瘤中免疫T细胞的浸润与活化水平。

具备广泛应用潜力的递送平台

为验证该技术的临床转化潜力，研究团队在患者来源的HER2阳性肿瘤模型中进行了测试。经特异性IgE致敏并负载溶瘤病毒的肥大细胞被注入模型小鼠体内后，肿瘤显著缩小，肿瘤内T细胞浸润水平明显提升，且未观察到血管生成或转移信号异常。更重要的是，可根据不同患者肿瘤的特异性抗原选择相应的IgE，实现高度个体化的精准治疗。