这种检测设备从生物制造到诊断，突破了“卡脖子”

随着生物反应工程在生产工业产品、药品或食品方面的广泛应用，过程中的自动控制对提高生产率和绿色环境保护具有重要意义。虽然物理参数的检测和控制相对成熟，但生物量、代谢物、基物和产品等生物参数的在线监控仍然是一个难题。

在过去，生物反应器中经常使用取样分析的方法，即离线分析。然而，随着各种合成生物技术的发展，生物传感器被用于在线监测生物参数，然后在不影响细胞生长的情况下，微调参与内源和异源的酶的表达，平衡它们的代谢通量。

简单来说，生物传感器就是一种传感器，它利用某些生物活性物质的高选择性来识别被测生物化合物，并将其浓度转化为电信号进行检测。它具有专一性强、分析速度快、准确性高、操作系统简单、成本高的特点。

不但在制造过程中，生物传感器由于其便携性和快速测定性，在POCT中、许多场景，如可穿戴、环境监测、港口检疫和非法化合物检查，都有广泛的应用空间。

精确控制突出应用潜力

大规模生产对生物传感器至关重要。

例如，4-甲基苯乙酸(4HPAA)是一种重要的生成药物的原料，可以用来生成高血压药物(阿替洛尔)、心血管药物(美托洛尔和倍他洛尔)，以及抗抑郁药、消炎镇痛药、抗生素等。，具有抗炎、抗肿瘤、抗焦虑、抗血小板、护肝等活性。

在过去，4HPAA可以通过化学合成获得，例如苯甲醚，p-甲基苯酚、苯酚、苯醚或甲基曼德酸，但这种化学合成方法严重污染。生物传感器在寻找4HPAA生物合成的道路上发挥着重要作用。

图源10.1016//生物传感器协助选择产量较高的4HPAA突变菌种。j.ymben.2021.12.008

首先，生物传感器可以帮助研究人员在菌株改造过程中快速识别和选择4-HPAA产量和耐受性较高的突变菌株，并识别筛选出的突变菌株的产生能力和耐受性。随后，基因组改组在这些菌种中得到了应用，通过将首选特征结合起来，进一步改善菌种。最后的结果是4HPAA的效率提高了120%左右。

在合成生物学和代谢工程中，基于生物传感器的生物策略起着革命性的作用。

如今，生物传感器被设计用于监测细胞代谢，并与高通量筛选策略相结合，以提高从多元化图书馆中选择靶菌种的效率。因此，生物传感器被认为是处理工程微生物细胞工厂高效生物合成瓶颈的关键方法。

一般来说，生物传感器由检测分析物的生物分子或细胞两部分组成，并将检测分析转化为电信号导出。所以，根据传感器输出信号的生成方式，可以分为亲和型生物传感器、代谢型生物传感器、催化型生物传感器。酶传感器、微生物传感器、组织传感器、细胞和细胞传感器、基因传感器、免疫传感器等可分为酶传感器、微生物传感器、组织传感器、细胞和细胞传感器等。

另外，根据信号转换方式的不同，可分为电化学生物传感器、半导体生物传感器、热学生物传感器、光学生物传感器、声学生物传感器等。单功能生物传感器和多功能生物传感器可根据检验目标的多少进行分类。

如今，生物产品的大规模生产在药品、营养保健品和食品领域的比重越来越大。随着生产规模的扩大，监控和控制生物反应过程变得越来越重要，迫切需要更高效的生物传感器。

生物传感器的持续进化

伴随着生物医学技术的日益复杂化，迫切需要更加高效的过程控制措施，生物传感器的快速发展也被认为是突破高效生物合成的高质量工具。

以基因编码生物传感器为例，它可以感知细胞内外代谢物浓度的变化和外部环境的起伏，在可测量的信号输出或调节通道中产生基因表达水平，广泛应用于环境监测、医疗诊断和细胞工厂的监测和调节。

一般而言，基因编码生物传感器主要包括信号识别和转换模块以及信号输出模块。

前者需要具有高度特异性的传感元件，以避免影响其他输入信号。基于转录因子的生物传感是最常见的，包括响应氨基酸、有机酸和丙二酰辅酶Ａ、在基因编码型生物传感器的构建中，大环内酯类抗生素、维他命等物质转录因子已成功应用。

基于核酸的生物传感器一般由适配体和表达平台组成，适配体的结构会随着对特定配体的反应而变化，从而调整mRNA或下游基因在转录或翻译水平上的相互作用。其中，茶碱RNA适配体和核糖开关已经成为合成生物学中广泛使用的控制元件。

组份系统（TCS)它是一种典型的多步信号转导系统，也是合成生物学中的一种重要传感器。典型的TCS生物传感器由膜上的传感器组氨酸激酶组成（SHK）、细胞中的反应调节因子（RR）并且由输出启动子组成.

在某些微生物代谢动态调节中使用基因编码生物传感器，图源10.13523/j.cb.2303019

对于信号输出模块，需要可测量的报告基因、细胞生存和特定的代谢通道开闭。荧光蛋白是目前最常用的报告元件之一，包括GFP、eGFP、改进后的mCherry和荧光蛋白如staygoldold、mRFP、用于构建生物传感器的YTP等。

随著理论和生物学的发展，基因编码生物传感器已经应用于各种代谢通道和代谢节点，特别是多种生物传感器的组合，实时控制多功能。

例如，基于转录因子和核糖体开关的生物传感器的合用在谷氨酸棒杆菌中完成。 甲基异亮氨酸(44--HIL）实时控制三个功能。4-HIL由α-酮戊二酸（α-KG）、O₂在异亮氨酸羟化酶(由ido编码)的催化下，Ile产生。TF生物传感器通过Ile响应来控制ido、达到协同控制的odhI和vgb表达α-KG和O₂供应的目的。最后得到了高产4-HIL的优良菌种，副产品含量极低。

基因组测序和合成生物学的进步促进了生物传感器的设计、构建和应用。在过去的一段时间里，基因编码生物传感器的应用已经从简单的代谢传感器和报告转移到更复杂的遗传系统，如动态和多层遗传线，成为精细控制的先进工具。

目前，基于转录因子的生物传感器被广泛使用。与自然界大量小分子相比，发现的转录因子并不多。虽然已经有一些方法和数据库来预测转录因子，但在设计和构建基因编码生物传感器时，传感器的性能通常需要根据实际需要进行优化，包括特异性、灵敏度、工作范围和动态范围。

尽管启动子工程、蛋白质工程等调节机制比较明确，但是通常需要不断的试错循环才能获得理想的性能参数。另外，生物传感器在不同宿主之间的普遍性问题也是一个很大的挑战，尤其是将原核生物传感器引入真核生物时。因此，随着深度学习和人工智能的参与，开发稳定适用于不同宿主的通用传感元件尤为重要。有望进一步完善生物传感器的设计。

从商业化的角度来看，目前发展较好的生物传感器产品包括血糖仪、固定酶系列生物传感分析仪、BOD微生物分析仪、SPR表面等离子体共振分析系统和智能胰岛素泵。以近年来发展如火如荼的CGM为例。近年来，以微泰医疗、硅基仿生、三诺生物为代表的国产CGM在中国市场获批上市参与竞争，这与酶传感和葡萄糖传感技术的发展密不可分。随着传感器技术的进一步发展，无创血糖检测将成为下一阶段冲刺的目标。

对于代谢物(包括氨基酸、天然产物、有机酸等)和环境变化(包括温度)，生物传感器仍在不断进化，pH、光等。)基因编码生物传感器响应特异性强、灵敏度高，细菌、真菌、藻类、病毒等不同细胞类型的高等真核生物也用于生物传感器制造。

经过50多年的发展，由于生命科学、物理学、化学、材料科学和信息技术的交叉融合，生物传感器迎来了百花齐放的景象。如今，以合成生物为代表的生物制造已经被确立为未来的发展方向。在人工智能、新材料、大数据等新兴学科的加持下，生物传感研究未来将在更多领域发挥其价值。

广泛的应用领域，辐射更多的下游应用

生物传感器不仅可以在生物合成阶段发挥作用，还可以利用生物分子识别和特定化合物检测的特点，在医疗健康监测、疾病诊断甚至环境监测等诸多领域都有出色的应用场景。

在疾病检测方面，生物传感器已经成功应用于癌症、心血管疾病、糖尿病等疾病的早期发现。例如，在癌症的早期发现中，通过识别和响应与核酸、受体或分泌蛋白等血液中极低浓度的癌症标志，可以检测出发光或颜色变化的信号，有助于在无症状的初始阶段识别疾病，从而提供及时的治疗干预。

这一切都归功于细胞DNA的重新编程，如启动子工程、修改核糖体结合位点等。，从而构建复杂的人工基因网络，定制微生物或细胞，产生特定的化学或生物信号，并将其转化为可检测的信号，从而促使传感器敏感地反映病理状态。

此外，对于心血管疾病，生物传感器还可以检测血液中心肌损伤的标志物，如心脏肌钙蛋白，从而实现疾病的早期预警。同时，这些传感器还可以集成到便携式设备中，如可穿戴设备和IVD，使其能够在医疗机构外快速检测，从而提高常规的健康监测水平，为及时的医疗干预提供支持。

加州理工大学开发了一种适合纳米生物传感器，可以基于靶点诱导链位移的皮肤界面，用于通过原点汗水分析自动和非侵入性监测雌二醇。在病理前提下，雌二醇指数异常常见于女性性早熟、卵巢肿瘤、垂体瘤、肝硬化等疾病。

通过汗液分析，可穿戴生物传感器实现雌二醇微创监测系统，图源10.1038/s41565-023-01513-0

为了实现自动监测，研究人员设计了一个完全集成的无线可穿戴系统。该系统结合了用于局部汗液刺激的离子电泳水凝胶、用于汗液收集的微流体和用于雌二醇传感和校正的功能传感器，确定了汗液与血清雌二醇水平的相关性，可以实现便捷的家庭生殖激素监测。同时，它还可以与其他监测设备一起实现各种个性化的医疗应用。

生物传感器也可以在临床监测中发挥关键作用。例如，在化疗过程中，药物在体内的浓度和代谢物可以通过生物传感器实时跟踪，使医生能够准确调整药物剂量，实现个性化治疗。

总的来说，生物传感器的下游应用领域非常广泛，从生物制药生产过程的监督和质量控制，到医院的POCT。、家庭检查、24小时监测等医疗场景，甚至边防、海关、公安、卫生等机构的检疫检查，都可以发挥作用。

根据Grand View 根据Research和QYResearch的数据，2030年全球仅POCT和医疗可穿戴设备的市场规模将达到686亿美元和614亿美元。根据智研瞻的数据，我国生物传感器市场规模从2015年的49.5亿元增长到2023年的137.28亿元。伴随着下游应用场景的不断创新，中国生物传感器市场规模将继续扩大。

虽然国内传感器供应商很多，但大部分都是以工业为主，不符合医疗领域的需求。因此，许多医疗企业选择了自主开发的道路。随着生物制造业的发展，除了公司，大学也开始采取行动。今年，6所大学增加了智能传感器专业。目前，中国共有38所大学设立了这个专业。

一些生物传感器公司，根据公开信息收集整理

中国生物传感器产业的发展是由于国家对生物技术、信息技术和材料科学的重视，生物传感器在生命科学、医疗、食品环境保护等诸多领域发展迅速。虽然中国传感器技术与世界先进水平仍有差距，但中国生物传感器产业正在通过不断的技术创新和研发，提高其在全球市场的竞争力。

参考资料

1.J.Kling,《Bioreactor sensors inside the dynamics of cell culture》

2.Biosensor-assisted evolution for high-level production of 4-hydroxyphenylacetic acid inEscherichia 10.1016/colij.ymben.2021.12.008

3.Application Progress of Genetically Encoded Biosensors in Microbial Cell 10.13523/Factoryj.cb.2303019

4.A wearable aptamer nanobiosensor fornon-invasive female hormone monitoring

10.1038/s41565-023-01513-0

本文来自微信微信官方账号“动脉网”（ID：vcbeat），作者：姚敬，36氪经授权发布。

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