Nature子刊：山东大学鲁铭团队：潜在的新型肺鳞癌治疗靶点

简介：类似于家庭83的序列，成员A 肺鳞状细胞癌(FAM83A)(LUSC)这里的功能还不清楚。

七月二十日，山东大学鲁铭研究小组在期刊上《Cell Death Discovery》研究论文在上面发表，叫做“Family with sequence similarity 83, member A (FAM83A) inhibits ferroptosis via the Wnt/β-catenin pathway in lung squamous cell cancer"，在这项研究中，研究人员对FAM83A在LUSC中的愈后和调节作用进行了检测。FAM83AM83A初步应用生物信息学方法预测 在LUSC中，mRNA的表现水平和愈后价值。体外试验选择蛋白质免疫痕迹、菌落形成和细胞活力测定、脂肪活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、氧化谷胱甘肽(GSH)/氧化谷胱甘肽二硫醚(GSSG)、甲基-2-壬烯醛(44--HNE)测量等方法探讨其作用机制，并进一步进行体内实验，验证其作用机制。根据TCGA和数据库的结果，FAM83AA在LUSC中 MRNA的表达水平明显高于正常肺组织。根据TCGA和数据库的结果，FAM83AA在LUSC中 MRNA的表达水平明显高于正常的肺组织。根据TCGA、GEO数据库和研究人员的数据库，FAM83A的表达水平是独立愈后的因素，具有总生存期和无进展生存期。另外，FAM83A显著关系到较高的生长能力和复制原性。在机制上，体外和体内实验表明FAM83A通过激活Wnt//β-catenin信号通道抑制铁的死亡，促进LUSC细胞的生长。救援实验表明，Wnt/β-FAM83A的功能可以通过catenin通道抵消。在LUSC中，FAM83A可以作为LUSC愈后预测生物标志物。通过激活Wnt//FAM83Aβ-catenin信号通道抑制铁死亡，促进LUSC细胞生长，为LUSC治疗提供了一个新的潜在治疗目标。

选题背景

在全球范围内，肺癌是癌症死亡的主要原因，其发病率高于其它类型的癌症。超过10%的全球癌症发病率。肺鳞状细胞癌(Lung squamous cell carcinoma, LUSC)是非小细胞癌(non-small cell Lung cancer, NSCLC)一种独特的组织亚型，约占病例总数的30%。LUSC的治疗具有挑战性，因为它具有特定的病人和疾病特征，包括确诊时的年龄和晚期疾病，以及慢性阻塞性肺病和心脏病等并发症。LUSC通常位于中心，通常发生在近端支气管，因此更容易侵犯较大的血管。最近，通过更好地了解肿瘤形成和进展的分子机制，出现了治疗肺癌的选择。但是，针对LUSC的靶向治疗和免疫检查点抑制剂治疗几乎没有进展，化疗仍是LUSC晚期患者的主要治疗方案。现在LUSC的5年生存率从IA期73%到IV期13%不等。为了产生更准确、更个性化的生存估计和治疗算法，未来对LUSC预后的预测将基于TNM分期和分子肿瘤分析的融合。

家庭成员A序列相似度为83。 BJ(FAM83A)，也叫BJ-TSA-位于8号染色体q24.13位点，跨越27。 566个碱基对。近几年来，多项研究发现，FAM83A是乳癌、肝细胞癌、肺腺癌等多种癌症中的一种隐性生物标志物。研究表明，FAM83A通过调控Wntt来调控Wnt、Hippo、ERK和PI3K/Akt/mTOR通道促进肺腺癌的发展，使其成为一种有前途的治疗目标。此外，circ-ZKSCAN1/1/miR-在NSCLC进步中，330-5p/FAM83A反馈环路发挥着重要作用。但是，在肺鳞癌中，FAM83A的准确表达水平及其临床愈后价值尚不清楚。

促进肺鳞状细胞癌增殖的FAM83A。

研究人员讨论了FAM83A对肺鳞状细胞癌细胞增殖的影响。研究者通过FAM83A表达的慢病毒转染法上升，质粒转染法下降FAM83A表达。CCK8试验表明，FAM83A上升后，H1703和H520细胞系的复制形成能力明显提高，而siFAM83A组的复制形成能力明显下降。CCK-8增殖试验也观察到了同样的趋势。

通过抑制铁死亡水平，FAM83A可以促进肺鳞状细胞癌细胞增殖。

研究人员对调控机制进一步探讨。有趣的是，电子显微镜显示，在siFAM83A组中，线粒体积减小，双层膜密度增大，减少或消失，这些都是铁死的典型特征。为进一步确定LUSC细胞中铁死亡的出现，研究人员对铁死亡所需的蛋白质谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)进行了检测。研究者发现，FAM83A的下降抑制了GPX4的表述。另外，研究人员对细胞中的二价铁进行了分析(Fe2 ）含量，活性氧（ROS）、丙二醛脂质过氧化物产品（MDA）和谷胱甘肽（GSH）含量。研究人员发现，FAM83A的表达可以抑制铁的死亡，包括减少Fe2。 、增加GSH水平的ROS和MDA含量，而siFAM83A组则表现出相反的结果。为验证FAM83A在铁死中的作用，研究人员使用了铁死诱导剂FIN56。FAM83A过表达增强了LUSC的增殖能力，而FIN56则抵消了FAM83A的功能，这是一种复制形成和CCK8实验。

Wnt//FAM83A通过Wnt/β-通过catenin通道抑制铁死

研究人员还发现，降低FAM83A可以增加GSK-3β蛋白质水平降低，p降低-GSK-3β这表明FAM83A可以通过增加GSK-33A来获得蛋白质水平。β磷酸化诱导Wnt//β-激活连环蛋白通道。GSK3β磷酸化β-连环蛋白并导致其降解，从而抑制Wnt/β-活性连环蛋白信号通道。研究人员提出了FAM83A能抑制GSK3A的假设。β功能，从而减少p-β-表达连环蛋白，提高连环蛋白β-表达连环蛋白。结果，上升β-连环蛋白可以进入细胞核，促进GPX4的转录。为进一步验证Wnt//FAM83A介导的铁死β-研究人员利用XAV9FAM83AM83AM83A连环蛋白通道的作用 已经加强了表达β-连环蛋白和GPX4的蛋白质表达水平以及细胞增殖和复制形成的能力，而拯救实验表明，Wnt/β-FAM83A的功能被连环蛋白通道抵消。对GSH来说，与铁死有关。、MDA、ROS和铁含量，研究人员也发现了同样的趋势。

另外，体外实验证实，FAM83A的过度表达可以抑制铁的死亡，促进肿瘤的生长。同时，XAV-939增强了铁的死亡，抑制了肿瘤的生长。另外，FAM83A表达了抑制铁死亡的效果，可以被Wnt/β-XAV-939逆转catenin信号通道抑制剂。总之，FAM83A可以激活Wnt//β-catenin信号通道可以抑制铁的死亡，从而促进LUSC细胞的生长。

研究总结

总而言之，FAM83A在LUSC中表达得太多，可以作为LUSC的预后生物标志。FAM83A通过激活Wnt/β-catenin信号通道可以抑制铁死，从而促进LUSC细胞的生长。抑制LUSC细胞对铁死亡的敏感性可能是一种隐性策略。

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