饿一饿为何更健康？复旦雷群英团队Nature发文揭秘

饿一饿为何更健康？复旦科研团队的最新成果给出了答案。

北京时间2025年11月13日零点，复旦大学基础医学院雷群英团队在《自然》（Nature）在线发表了题为“Cytosolic acetyl - coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy”的研究论文。这项历经近十年探索的研究，首次揭示了乙酰辅酶A作为“代谢信使”的非经典功能，突破传统认知，发现其可直接调控线粒体自噬，还为克服胰腺癌KRAS抑制剂耐药提供了全新治疗靶点，在代谢生物学与肿瘤学交叉领域取得突破性进展。

近年来，“轻断食”在全球流行。只需简单控制进食时间，让身体保持适度饥饿，不仅能调动脂肪、稳定血糖，还能清除体内的老废代谢物。雷群英团队的研究为这一现象提供了前所未有的答案。

细胞在营养匮乏时，名为“乙酰辅酶A”的“神秘信使”悄然出动，绕过科学家熟知的AMPK和mTOR这两条营养感知的“经典主干道”，独辟蹊径，将“饥饿”信号直抵细胞能量工厂线粒体，指挥“哨兵”NLRX1做出响应。这项发现如同在细胞这座精密城市中，发现了一条此前地图上从未标注，却能直达指挥中心的“秘密通道”。它不仅从根本层面解释了“适度饥饿”如何触发身体的积极反应，更为未来对抗代谢性疾病、癌症乃至延缓衰老开辟了全新的研究疆域。

跳出思维惯性，破解乙酰辅酶A新身份。如果把细胞想象成城市，线粒体就是城里的发电厂。很多老旧发电厂（功能失调的线粒体）还在运行，产生自由基，造成氧化应激，危及城市活力。适度饥饿相当于城市改造，启动“线粒体自噬”，清理效率低下、污染严重的老旧发电厂。

乙酰辅酶A是城市的“核心原料”，既能连接供应商制成燃料棒供发电厂发电，也能用于建造脂肪组织或加固细胞膜，推动城市扩张。过去认为，乙酰辅酶A的行动听命于AMPK和mTOR这两位“管家”。但雷群英团队发现，发电厂外的乙酰辅酶A本身就是“秘密特使”，无需AMPK和mTOR指令，就能通过外部乙酰辅酶A的波动直接控制发电厂，进行“城市更新”（线粒体自噬），影响城市命运。

复旦大学基础医学院/肿瘤研究所教授雷群英回忆，2016年底她和团队成员就立下目标，要做不依赖经典代谢感知通路的创新研究。团队模拟人体“温和饥饿”环境，用接近人体过夜饥饿的营养成分配制培养基。实验结果令人惊讶，线粒体自噬显著启动，但AMPK和mTOR这两个“细胞营养感知管家”却无反应。雷群英表示，这说明细胞里有一条未被发现的“新通道”，专门在生理饥饿时调控线粒体自噬。

雷群英教授（前排居中）与团队在实验室讨论

这一发现让团队信心大增。肿瘤研究所助理研究员张一凡说，为说服审稿人，需要更多证据明确乙酰辅酶A发挥作用的落脚点。为此，团队开启“疯狂”养细胞模式，实验室最多时同时养了200盘细胞。

大海捞针，锁定“神秘信使”的“接头哨兵”。真正的挑战是从海量基因中找出关键“钥匙”。团队用全基因组CRISPR/Cas9筛选技术，在两万多个基因中搜索，最终锁定关键蛋白——NLRX1。这个此前仅在抵抗细菌感染时被“激活”的线粒体哨兵，在此次研究中发挥了全新且重要的作用。

HC诱导的线粒体自噬全基因组CRISPR筛选策略

将全基因组CRISPR文库慢病毒感染稳定表达多西环素诱导型mt - Keima报告基因的HeLa细胞，经过嘌呤霉素筛选扩增，经多西环素诱导mt - Keima表达后用HC处理诱导线粒体自噬。最终，通过流式细胞术分选细胞并进行测序分析。

研究发现，在细胞和活体小鼠模型中，一旦NLRX1被“敲除”，由乙酰辅酶A下降触发的线粒体自噬就会停止，而普通细胞自噬不受影响。肿瘤研究所副研究员尹淼解释，NLRX1是新通路上“不可替代的关口哨兵”，只有它在位，乙酰辅酶A发出的“饥饿”指令才能传递，启动对线粒体“发电厂”的清理。

找到NLRX1后，新的谜题出现：乙酰辅酶A如何向它传递信号？雷群英团队排除“乙酰化修饰”途径，大胆推测两者有直接“对话”。为印证猜想，团队设计“分子钓鱼”实验，用带有生物素标记的乙酰辅酶A作“钓饵”进行“拉拽实验”（pull - down），成功“钓”出NLRX1，证实两者能直接结合。

团队进一步通过放射性配体结合实验，测出两者“亲和力指数”（Kd≈6.6μM）。该指数处于细胞内乙酰辅酶A的生理浓度范围，且在与其他“长相相似”分子竞争中，乙酰辅酶A与NLRX1结合最强。这表明，NLRX1是乙酰辅酶A专属的“接头哨兵”。

MBP - LRRWT（野生型）与乙酰辅酶A结合Kd值约为6.6µM

将纯化的重组MBP - LRRWT、MBP - LRR（4A）或MBP蛋白与2µM3H标记的乙酰辅酶A共孵育，通过闪烁计数器检测3H标记的乙酰辅酶A结合情况。

基于这些证据，全新信号通路图景呈现：营养充足时，高浓度乙酰辅酶A像“分子刹车”，嵌入NLRX1的LRR结构域，使其“休眠”，阻止线粒体自噬启动。营养匮乏或药物应激时，乙酰辅酶A浓度下降，“刹车”松开，NLRX1改变构象并集结，招募自噬蛋白LC3，启动对问题线粒体的清除。

细胞质乙酰辅酶A调控NLRX1的寡聚化和下游LC3自噬小体的招募

在营养充足时，高水平的乙酰辅酶A结合NLRX1的LRR结构域，增强其与NACHT的相互作用，从而掩蔽LIR基序，抑制线粒体自噬。而在饥饿条件下，乙酰辅酶A水平下降，其与NLRX1解离使LIR基序暴露，促进NLRX1寡聚化及与LC3结合，激活线粒体自噬。

为证实这一机制，团队构建了无法结合乙酰辅酶A的NLRX1突变体。结果显示，线粒体自噬在营养充足时也异常活跃，为乙酰辅酶A与NLRX1的相互作用提供了最终证明。

另辟蹊径，多学科交叉攻克临床难题。当基础科学与临床难题相遇，会产生颠覆性成果。雷群英团队的研究就是例证。他们关注KRAS这一常见突变癌基因。虽然KRAS抑制剂为癌症治疗带来希望，但耐药性是临床难题。

团队发现，肿瘤细胞在KRAS抑制剂作用下，启动“自我救护”机制：药物下调ACLY蛋白，使细胞内乙酰辅酶A水平下降，激活以NLRX1为核心的线粒体自噬通路。肿瘤细胞通过清理受损线粒体，减轻药物氧化应激，逃避杀伤、产生耐药。

破解这一机制指明了治疗方向。实验证明，敲除NLRX1或使用线粒体自噬抑制剂Mdivi - 1，能增强KRAS抑制剂的抗肿瘤效果。这意味着，针对“乙酰辅酶A - NLRX1”轴的联合治疗策略，有望克服KRAS突变肿瘤耐药，为癌症患者带来新希望。

这项突破背后是团队跨学科背景的融合与长期坚守。在复旦大学科研平台，团队汇聚多领域人才，从2016年构想，到2018年实验启动，再到2025年成果发表，近十年打磨，过程艰难。

肿瘤研究所博士后沈院和生物医学院研究院23级直博生于承平坦言，研究中膜蛋白纯化是技术瓶颈。NLRX1是膜蛋白，其纯化和共结晶难度高，尝试多种方法、联系多家实验室合作，都未拿到完整晶体结构，论文投稿还因此被拒。

肿瘤研究所2022级博士生汪超为精确捕捉NLRX1的寡聚化状态，查阅文献未找到方案，但他反复尝试优化，最终用温度梯度法在凝胶上分离出清晰条带，为证实机制提供关键证据。

胞质乙酰辅酶A调控NLRX1的寡聚化

团队多学科背景使其能另辟蹊径。肿瘤研究所2020级博士生申晓说，团队成员交流碰撞出很多想法，解决了难题。他们运用多种生化手段，突破技术难题，完成两万余个基因筛选，构建证据链，说服了《自然》期刊审稿专家。

研究团队合影

雷群英表示，学科交叉才能通向科学前沿。正是这种交叉学科精神，推动团队从基础医学创新走向临床转化。

未来，复旦大学将以科技创新为驱动，以人才培养为根本，为解答生命科学难题、攻克重大疾病贡献“复旦智慧”与“复旦力量”。

本文共同第一作者为复旦大学肿瘤研究所助理研究员张一凡、博士生申晓、博士后沈院、博士生汪超；通讯作者为复旦大学基础医学院/肿瘤研究所雷群英教授。研究得到科技部重点基础研发项目、国家自然科学基金委创新群体、腾讯新基石研究员项目等支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586 - 025 - 09745 - x

来源

医学宣传部

文字

孙芯芸 崔秀琴

图片

受访者提供 宋楠

编辑

邱洁心 黄柳莹

责编

殷梦昊

原标题：《饿一饿更健康？复旦雷群英团队Nature发文揭示原因》

本文仅代表作者观点，版权归原创者所有，如需转载请在文中注明来源及作者名字。

免责声明：本文系转载编辑文章，仅作分享之用。如分享内容、图片侵犯到您的版权或非授权发布，请及时与我们联系进行审核处理或删除，您可以发送材料至邮箱：service@tojoy.com