免疫系统如何防止攻击自身？诺奖研究带来新启示
每一天，我们的身体都在与外界的病原体较量。免疫系统是这个战场上的主力军，它要分辨“自己人”和“敌人”，还要避免误攻“自己人”。一旦识别系统出错，免疫细胞攻击自身细胞，就会引发自身免疫病。外周免疫耐受机制是维持这种平衡的关键。
那么，免疫系统怎样准确分辨敌我，做到既不放过敌人，又不误伤自身组织呢？
今年共同获得诺贝尔生理学或医学奖的三位科学家给出了答案，指向人体内的“调解员”——调节性T细胞，它能抑制过度活跃的免疫反应，防止免疫细胞攻击自身组织。
T细胞是如何帮助人体免疫的？
T淋巴细胞（T细胞）是免疫战场上的重要战士。其表面的T细胞受体蛋白，就像探测感知器，能“扫描”体内细胞，判断是否异常。T细胞受体形状各异，由随机组合的基因构建，理论上身体可制造超10¹⁵种不同的T细胞受体，能识别千变万化的微生物入侵者。
但T细胞受体识别能力广泛也有潜在风险，某些受体可能将“自己人”误认为“敌人”。所以，抑制这种潜在误伤是“免疫安全”的关键课题。
20世纪80年代研究表明，T细胞在胸腺成熟时会经历“筛选”，淘汰识别自身蛋白的T细胞，这个过程叫中枢耐受。
不过，中枢耐受并非万无一失，部分“漏网之鱼”可能在外周活跃，外周需要额外调控机制，但相关研究一直进展缓慢。直到今年的诺贝尔奖得主玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）识别出调节性T细胞，为新研究领域奠定基础。
同时，这些发现推动了潜在医疗方法的发展，相关方法正在临床试验中评估。人们有望治疗或治愈自身免疫性疾病、开发更有效的癌症疗法，还能预防干细胞移植后的严重并发症。
三位科学家的发现
坂口志文在1980年代开始相关研究，灵感源于同事的矛盾实验。
为了解胸腺在T细胞发育中的作用，他们切除新生小鼠的胸腺，本以为小鼠T细胞会减少、免疫系统变弱。但如果手术在小鼠出生三天后进行，免疫系统会过度活跃失控，导致小鼠患上自身免疫性疾病。
为理解这一现象，坂口志文从基因相同的小鼠体内分离成熟T细胞，注射到无胸腺小鼠体内，发现似乎存在能保护小鼠免受自身免疫性疾病侵害的T细胞。
研究人员区分T细胞时会用细胞表面蛋白质。辅助性T细胞可通过CD4蛋白识别，杀伤性T细胞以CD8为特征。
坂口志文在实验中用了表面带CD4的辅助性T细胞，通常这些细胞会唤醒免疫系统，但实验中免疫系统却受抑制，他由此推断存在不同形式、携带CD4的T细胞。
为验证假说，坂口志文花了十多年找到区分T细胞类型的方法。1995年，他在《免疫学杂志》证明，能平息免疫系统的T细胞表面不仅带CD4，还带有CD25蛋白质。
同时，田纳西州橡树岭实验室研究辐射后果的科学家注意到scurfy品系小鼠，部分雄性小鼠出生时皮肤鳞屑剥落、脾脏和淋巴腺肿大，只能存活几周。
当时分子遗传学刚起步，他们意识到致病突变在小鼠X染色体上。雄性小鼠一半患病，雌性小鼠因有两条X染色体，一条带健康DNA可存活，还会将scurfy突变传给后代。
研究发现，这些小鼠器官受T细胞攻击，scurfy突变似乎引发了免疫系统“叛乱”。
玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔在一家开发自身免疫性疾病药物的生物技术公司工作，他们认为理解小鼠疾病的分子机制能获得自身免疫性疾病起源的见解，于是决定寻找scurfy小鼠的突变基因。
经过多年研究，他们发现该鼠因X染色体上的Foxp3基因突变，导致免疫系统失控、自身组织遭破坏。他们还证明人类Foxp3缺陷会引发IPEX综合征，揭示Foxp3是调节性T细胞发育的关键基因。
两年后，坂口志文证明Foxp3是控制调节性T细胞发育与功能的关键基因。这些细胞能阻止其他T细胞错误攻击身体自身组织，对“外周免疫耐受”过程至关重要。调节性T细胞还能确保免疫系统清除入侵者后平息下来。
这些发现如何改变医学？
调节性T细胞及其在外周免疫耐受中的重要性，推动了潜在新医疗方法的发展，部分基于该机制的治疗方法已进入临床试验阶段：
对肿瘤免疫治疗而言，肿瘤会吸引大量调节性T细胞保护自己，若能拆除这堵“墙”，免疫细胞就能识别并杀伤肿瘤。
对自身免疫性疾病治疗而言，研究人员尝试增加调节性T细胞的形成。初步研究中，给患者使用白细胞介素 - 2促进调节性T细胞增殖，还研究其能否预防器官移植后的排斥反应。
在细胞工程疗法方面，正在测试从患者体内提取调节性T细胞、体外扩增后回输的策略，增强免疫调控能力；某些情况下，还会通过表面抗体标记，定向引导调节性T细胞至移植器官，精准抑制免疫攻击。
本文来自微信公众号 “红杉汇”（ID：Sequoiacap），作者：洪杉，36氪经授权发布。
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