HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者：分期易转变，肝癌风险高

编者按：近年来，对不确定期慢乙肝患者的探讨日益增多。多项研究显示，全球范围内不确定期慢乙肝患者占比较高，超40%未经治疗的慢乙肝患者处于此阶段。而且，不确定期患者容易发生分期转变，疾病进展风险较大。

香港一项大型回顾性队列研究进一步证实，HBeAg阴性不确定期患者10年累积肝癌发生率为2.2%，其肝癌风险较HBeAg阴性慢性HBV感染者增加59%。在HBeAg阴性不确定期患者中，ALT正常且HBV DNA高水平的患者发生肝癌的风险显著高于ALT异常且HBV DNA低水平的患者。随访期间，近50%的HBeAg阴性不确定期患者会发生分期转变。

研究方法：

这是一项基于香港医院管理局临床数据分析和报告系统（CDARS，涵盖香港约80%的住院和门诊数据）的全港注册回顾性队列研究。研究纳入了2000年1月至2022年12月期间，至少检查过1次HBV DNA和HBeAg水平、未经抗病毒治疗且无肝硬化的18岁以上HBeAg阴性慢乙肝患者。采用Cox比例风险模型评估HBV分期与HCC风险之间的关系。主要研究终点是肝癌（HCC）的发生情况；次要研究终点是患者从不确定期向HBeAg阴性慢乙肝或慢性HBV感染期转变的动态变化情况。根据2017版EASL指南：

Ÿ 慢性HBV感染：定义为ALT低于正常值上限（ULN），且HBV DNA < 2000 IU/mL；

Ÿ 不确定期：定义为ALT异常（≥ 40 IU/L）且HBV DNA低水平（< 2000 IU/mL），或ALT正常（< 40 IU/L）且HBV DNA高水平（≥ 2000 IU/mL）。

研究结果：

1. HBeAg阴性慢乙肝人群中42%为不确定期

本研究最终分析了41103例未经抗病毒治疗且无肝硬化的HBeAg阴性慢乙肝人群，其中42%（17287例）为不确定期。不确定期患者的平均基线年龄为53.8岁，男性占45%。其中，62%（10666例）为ALT正常且HBV DNA高水平的不确定期患者，38%（6621例）为ALT异常且HBV DNA低水平的不确定期患者。

在不确定期亚组中，两组患者年龄相近。与ALT正常且HBV DNA高水平不确定期患者相比，ALT异常且HBV DNA低水平不确定期患者的男性占比更高（p < 0.001），共病患者占比也显著更高，如糖尿病（25% vs. 13%, p < 0.001）和高血压（43% vs. 30%, p < 0.001）。ALT正常且HBV DNA高水平与ALT异常且HBV DNA低水平不确定期患者的APRI评分分别为0.3和0.5分（p < 0.001），FIB - 4指数分别为1.7和2.5（p = 0.359）。

各组患者的基线特征

2. HBeAg阴性不确定期患者10年累积肝癌发病率为2.2%

随访10年，不确定期患者中1.1%（191例）发生肝癌，慢性HBV感染者中肝癌的发生率为0.6%（132例）。在不确定期肝癌病例中，ALT异常且HBV DNA低水平患者的肝癌发生率为1.0%（69例），ALT正常且HBV DNA高水平患者的肝癌发生率为1.1%（122例）。总体而言，不确定期患者10年累积肝癌发病率显著高于慢性HBV感染者（2.2% vs. 1.0%, p < 0.001）。

慢性HBV感染者与不确定期患者的累积肝癌发病率

在不确定期亚组中，ALT异常且HBV DNA低水平患者10年累积肝癌发病率为2.0%（1.5%, 2.5%），ALT正常且HBV DNA高水平患者为2.3%（1.8%, 2.7%），差异无统计学意义（p = 0.54）。

不确定期亚组间的累积肝癌发病率

3. HBeAg阴性不确定期患者的肝癌风险较HBeAg阴性慢性HBV感染者增加59%

时间依赖性多变量分析显示，不确定期患者的肝癌风险显著高于HBeAg阴性慢性HBV感染者（aHR: 1.59, 95% CI: 1.26, 2.00; p < 0.001）。不确定期亚组中，ALT正常且HBV DNA高水平患者的肝癌风险显著高于ALT异常且HBV DNA低水平患者（aHR: 1.38, 95% CI: 1.01, 1.88; p = 0.045）。

基线不同分期患者的肝癌预测因素

4. 随访期间HBeAg阴性不确定期患者中近50%会发生分期转变

中位随访55.1个月（四分位距：21.3 - 105.4个月），有50.5%（8722例）的不确定期患者仍维持不确定期，26.0%（4494例）转为HBeAg阴性慢性HBV感染状态，另有23.5%（4071例）转为慢乙肝。转为慢性HBV感染和慢乙肝的平均时间分别为0.7年（0.3 - 2.0年）和0.8年（0.4 - 1.8年）。

在不确定期亚组中，与ALT异常且HBV DNA低水平的患者相比，ALT正常且HBV DNA高水平患者更易转为HBeAg阴性慢乙肝（35.0% vs. 6.0%），不易转为慢性HBV感染状态（11.0% vs. 50.0%）。

不确定期亚组的分期转变桑基图

肝霖君有话说：

本研究证实，HBeAg阴性慢乙肝患者中超40%处于不确定期，且不确定期患者易发生分期转变，肝癌风险显著高于慢性HBV感染者。同时表明，ALT正常且HBV DNA高水平不确定期患者的肝癌风险显著高于ALT异常且HBV DNA低水平患者，需予以关注。

由耿嘉蔚教授团队牵头的“启航”项目的前期试验性研究数据表明，HBeAg阴性不确定期患者接受PEG IFNα - 2b联合TDF治疗效果良好。此外，针对HBeAg阴性不确定期慢乙肝观察研究（领航）项目已在全国范围内启动，旨在评价不确定期慢性HBV感染者的长期预后及抗病毒治疗的疗效和安全性，有望造福更多不确定期患者。

参考文献：

Hui VW, Wong GL, Dai J, et al. Increased risk of HCC in HBeAg - negative indeterminate phase compared with HBeAg - negative chronic infection[J]. Hepatology. 2025.

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