争夺病人入组，国产自免“生死战”提前拉响？
近日，“抢人”的场景在江浙沪各大医院频频出现。。就拿杭州某三甲医院皮肤科来说，一旦有新病人住院，医生就会开始争先恐后，“我要这个”、"先把这个留给我"、我现在迫切需要这个。、在其内部群体中，“这先归我”等语录反复霸屏。
事实上，这不是一个案例。据一组统计，截至2024年6月，仅浙江省就有500多个特应性皮炎临床研究项目开始；此外，从各大主流平台来看，大量与自免相关的临床招聘也层出不穷；最后，在各行业群体中，临床招聘的主题也是如此。不难看出，现在整个自免领域都沉浸在“抢病人”的热闹气氛中。
这绝对是一个很难看到的场景，但这并不是第一次。其实国内早就有临床项目“抢人”的例子了。最后一次出现在PD-1/PD-这种划时代的L1类型。据悉，在紧张阶段，国内大城市的非小细胞肺癌患者一度“不足”。我们应该知道，患者人数众多，每年新增比例超过80%。在这样的前提下，可以出现“供不应求”，可见其临床竞争的激烈程度。而且在那之后，PD-1分界点也就这样形成了，百泽安、达伯舒、开坦尼、汉斯状等拳头产品脱颖而出，并且占据了很大的市场份额。
现在，国内自免临床研究再次重现了“抢人”的场景。这是否意味着这个领域很快就会输赢？一场久违的“对决”已经准备好了？
01
自免进入“AII IN”时代
到2024年，自免产品商业化成交量将达到更高水平。
图片2.2024年Top5免热药(资料来源：公开资料)
通过财务报告发现，自然不仅在全球热卖药物Top10中占有三席，还与肿瘤抗争；此外，许多产品也大幅增长，赛诺菲度普利尤单抗（Dupixent）销售额为141.79亿美元，同比增长23%；单抗艾伯维瑞莎珠（Skyrizi）和乌帕替尼（Rinvoq）销售额为117.18亿美元和59.71亿美元，并且涨幅超过50%。对于这一点，行业不断传出感慨，现在的自免就是十年前的肿瘤，以此来强调自免领域的巨大市场潜力。
具体来说，以银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、哮喘为代表的自免病患者数量众多，增长趋势明显。此外，目前市场渗透率普遍较低，因此有许多概率亟待探索。此外，从产业结构来看，与股市下一片红海的肿瘤不同，目前自免领域的竞争相对开放，市场上的许多增量机会仍然包含在其中。
这种情况显然引起了全球头部药企的关注，所以近年来，从肿瘤到自免，“诸神之战”开始慢慢转移。
特别是以艾伯维“守擂”免药王为例。据报道，对冲修美乐（Humira）近年来，艾伯维加大了专利到期的影响力，其中仅2024年免疫领域就有多达7笔交易，涉及总额超过50亿美元，占全年并购的一半。即便如此，艾伯维仍然不踏实，R&D在自免方面的投资也在飙升。2024年，它花费了121.91亿美元，比去年同期增长了66.66%。值得注意的是，这是其研发投资的历史最高水平。
有些人“守擂”，当然也有人渴望“夺嫡”，这就是赛诺菲。度普利尤单抗的销售额在2024年上半年达到66.6亿美元，正式超过修美乐，成为新一代自免药王。年底，度普利尤单抗的优势进一步扩大，以23.1%的增长率突破140亿美元的价格，直接让新一代免费药王之争毫无悬念。然而，赛诺菲并不想坐以待毙。除了度普利尤单抗，其9种药品在自由领域的销售额有望超过50亿美元，这无疑让他们更加自信。
当然，“自免三强”之一的强生也没有闲着，它在拼命地“自救”。2024年，强生多种免费商品呈负增长趋势，乌司奴单抗拳头产品同比减少4.6%；英夫利西单抗2024年的收入已经下降到16.05亿美元，它曾经给强生带来了超过900亿的收入；而戈利木单抗则略有下降0.3%，过去一年的收入仅为21.9亿美元。在这种压力下，强生近年来开始疯狂下注，其中仅购买Momenta一案，强生就花费了65亿美元；今年年初，强生又以12.5亿美元的价格将STAT6抑制剂KP-723纳入其中，大有“AII IN"自由的势头。
除传统霸主外，以诺华和罗氏为代表的新兴力量，目前也在不断加码。。据悉，罗氏奥瑞珠单抗已冲进2024年全球免费医药销量Top5，目前只有两种适应症被批准，这意味着其销量还没有达到天花板。诺华也值得期待。目前，诺华有15个I/II期临床项目和8个II期项目围绕免费领域推进。未来五年，诺华有望读取6个II期和10个以上的II期结果，这其背后，实际上是100多亿美元的巨额投资。
事实上，不仅仅是MNC，国内制药公司也在“豪赌”中自免。据动脉网络不完全统计，自2020年以来，中国已有58家上市制药公司布局自由领域，尤其是恒瑞。目前，自由领域已有17条管道进入临床实践，是中国最好的。另一个代表性案例是三生国健。2023年，三生将剥离所有肿瘤管道，专注于自由领域的研发。目前IL家族布局最完整，进展全部位于国内前三。
在目前资本的寒冬下，某个治疗领域的头部制药公司正在涌入，这是非常罕见的。然而，通过现象来看本质，在高投入中，所有这些都在向行业传递这样一个重要的信息:肿瘤正在逐渐被自免所取代，成为全球药业市场增长的核心引擎。
02
国内自免进入密集上市期。
毫无疑问，2024年是国产自免药物爆发的时候。
以产品为例，全年上市的重磅药品有三种，分别是智翔金泰的赛立奇单抗和恒瑞药业的夫那奇珠单抗，以及康诺亚的司普奇拜单抗。而且这三种批准药物都不小。司普奇拜是世界上第一种和第二种IL-4R抗体药物。同一天，赛立奇和夫那奇珠被批准成为第一种国产IL-17A单抗药物。
除已批准的商品外，在R&D管道端，国产自免药更是表现强劲，多个关键目标都将迎来密集收获期。
图4.国产IL-4R靶点药物研发进展(临床实践)Ⅲ期及以上）
首先以IL-4R单抗为例，除了已经上市的司普奇拜之外，目前，临床上仍有8种国产IL-4R单抗。Ⅲ期阶段，SHR-1819，包括康方生物曼多奇单抗和恒瑞药业。、智翔金泰的GR1802和三生国健的SSGJ-611等。也就是说，国产IL-4R单抗将在未来1-2年内密集上市，届时将对100亿重磅药物普利尤单抗产生强烈影响。
图5.国产IL-17A靶点药物研发进展(临床实践)Ⅲ期及以上）
与IL-4R相比，IL-17A单抗竞争更加激烈，相应地，国内使用更加强大。另一方面，国产药物已经占据了6种已经上市的IL-17A单抗药物的两个席位；另一方面，从临床管道来看，目前，我国已有10多种IL-17A单抗已进入我国Ⅲ期临床试验，主要包括康方生物、百奥泰、君实生物等龙头企业。不难看出，目前国内IL-17A单抗有“狩猎”海外制药公司的趋势。
图6.国内R&DJAK抑制剂(信息来源：insight数据库)
在谈到白介素抗体家族之后，我们将重点关注JAK抑制剂，这是自免领域的另一个关键目标。根据insight数据库的统计，现在我国已有4种JAK抑制剂处于NDA阶段，此外还有50多种在研，其中13种已进入NDA阶段，Ⅲ期临床。其中，迪哲医学的戈利昔替尼处于第一梯队，目前已于2024年6月正式获批上市。值得注意的是，戈利昔替尼是世界上第一个治疗r//STAT路线的人，也是唯一一个作用于JAK/STAT路线的人。r 在这一领域，PTCL新药突破了临床治疗的瓶颈。
进展第二梯队的国产JAK抑制剂包括恒瑞制药的艾玛昔替尼和泽京制药的吉卡昔替尼。目前，这两种药物都处于上市阶段。其中，艾玛昔替尼已经在中国提交了4个适应症上市申请，其中3个适应症将于今年上半年获批上市；另一方面，吉卡昔替尼已经处于II期临床或以上阶段。可以预见，国产JAK抑制剂正在飙升，预计未来三年将实现高效放量。
而且当多种药品已经到了上市申请或者后期临床阶段时，这一切都得到了证实：国内自免正在迎来自己的时刻，进口药品占主导地位的市场形势已被一一打破。
03
巨人们围绕着国产内卷，如何突破商业化？
实际上，目前国内自免药品的密集获取只是帷幕，后续的商业化对决是检验结果的最后一块试金石。
根据弗若斯特沙利文的预测，2030年国内免费药品市场将增长到199亿美元，年复合增长率达到27.2%。而且面对如此巨大的蛋糕，未来产品之间的竞争无疑会变得格外激烈，尤其对国内免费制药企业而言，它不但要面对外资巨头的强大挑战，而且要面对国内同行的极端内卷。
所以，到底要怎样脱颖而出呢？
第一点是在价格上保持优势。。事实上，自由疾病被称为“不朽的癌症”，如强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等。，通常不会直接死亡，但很难治愈。患者应长期甚至终身服药，这促使患者对药物价格特别敏感。
图7.2018-2024修美乐全球销售情况(资料来源：公开资料)
以修美乐在中国市场“吃瘪”为例，早在2010年就进入了中国市场，但销量并不理想，年最高收入只有2700万元，而且还在持续下降。造成这种情况的主要原因是定价高，在获批上市前9年，修美乐一直保持着7600元/针，病人一年要投资近20万元。虽然进入医保后价格降到了1290元/针，但为时已晚，竞争性白介素抗体开始攻城拔寨，进一步压缩了修美乐的市场份额。
这无疑为国产自免创新药敲响了警钟。在目前的市场情况下，只有“质优价廉”，才能留在牌桌上。因此，进入医疗保险“以价换量”已经成为一种共同的选择。一方面是因为目前自免市场渗透率低，国内自免患者就诊率不到30%。进入医疗保险后，可以快速覆盖下层市场，增加药品普遍性；另一方面，从稳定收入来看，自免相当于一种慢性病，进入医疗保险后可以打开更多的想象空间。
第二，要尽可能地扩大适应症。与肿瘤不同，自免疾病之间有共患率。一种创新药物可以捆绑约10个适应症。因此，一旦第一个适应症被批准，它可能会在未来成为一个集束炸弹。因此，自免总是以适应症打江山。，以度普利尤单抗为例。它之所以能成为新一代免费药王，是因为它在适应症方面的快速扩张。目前已经批准了7种适应症，目前还在加速。
对国产药物来说也是如此，只有获得更多的新适应症，才能在激烈的市场竞争中站稳脚跟。三生国健早就意识到了这一点，放弃了肿瘤。AII IN“自免后，它目前拥有IL家族最完整的管道，并布局了大量患者的适应症，包括慢性阻塞性肺病、特应性皮炎、哮喘、银屑病等。，而且目前进展在国内前三，显然已经占据了先发优势。
最终还是要做出多样化。众所周知，国内免药起步较晚，市场长期被外国公司垄断。因此，如果我们想与之竞争，甚至超越弯道，除了在价格上更有优势之外，还需要形成差异化。以IL-17A单抗为例，竞争最激烈，国内花了不少功夫。智翔金泰的赛立奇单抗采用全人源IgG4抗体，具有更高的亲活力和更强的活性。除牛皮癣外，同时获批的夫那奇珠单抗还布局了银屑病关节炎、狼疮肾炎、格氏眼病、中轴型脊柱关节炎等多种适应症。
对于这一点，某药企负责人表示。，“就自免而言，通过进一步减少用药频率，增加用药周期，可以改善靶点未来的差异化方向。另一方面，通过改变制剂，可以提高依从性和渗透率。此外，一些新的目标包括TSLP、OX40、TL1A等。，也值得关注。差异化的部署不仅可以优先考虑大型制药公司的“青睐”，还可以极大地促进制药公司的上市利润，并产生稳定的发展。"
可说，随着新生物药物数量、市场渗透率和医疗保险覆盖率的不断提高，国产自免药显然是赶上发展的黄金时期。但最终谁能脱颖而出，还是要靠硬实力说话。然而，可以肯定的是，在许多疾病领域已经极度卷入，制药公司逐渐感到疲惫的时候，“自免”的新故事显然吸引了更多国内制药公司的关注，但那些“跑步者”有望率先获得市场红利。
* 参考资料：
1.“千亿自免赛道引爆！我们需要什么样的国产药物？”-E药经理；
2.阿基米德，“老牌自免龙头太超前”；
3.“当国产免药时，撕开一口”——药智网。
本文来自微信微信官方账号 “动脉网”（ID：vcbeat），作者：牟磊，36氪经授权发布。
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