巨头抢滩基因编辑疗法

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导读：2024 年度基因编辑治疗领域异象频发！三个月来，诺和诺德 3 笔加注 , 以及 Ascidian 公司与罗氏（Roche）约 18 针对神经病的亿美元 RNA 外显子编辑疗法的研究合作和许可协议， RNA 在临床试验中，编辑疗法首次成功实现，医药巨头对基因编辑疗法的潜力越来越大，有关数据显示 2024 几年前三季度，全球在基因编辑治疗领域的合作交易已经达成 10 起来，涉及的金额超过 13 亿美金。

DNA 编辑

基因编辑是指通过特定的生物技术，准确地添加、删除或更换生物体基因组中的特定基因序列，从而实现基因功能的定向变化。该技术允许科学家准确修改生物的遗传质，研究基因功能，治理遗传病或改良作物品种。

自 1987 年 Thompsson 等待完整的建设 ES 基因编辑技术已经发展了几十年，从最早的同源重组技术开始，细胞基因敲除了小鼠模型。（HR）锌指核酸酶技术到人工介导。（ZFNs）、然后，近年来，热门规则的间隔是短暂的。关于蛋白质技术的重复。（CRISPR基因编辑技术在/Cas9中发展迅速。

图表 1：对比基因编辑技术

资料来源：头豹研究院

ZFNs(锌指核酸酶)是第一种广泛使用的基因编辑技术。它通过锌指蛋白精确识别并与目标序列相结合，然后激活与之融合的核酸内切酶。 Fok I，形成二聚体并切割 DNA 双链条，然后通过细胞内的链条 DNA 实现基因敲除或特定位置基因插入的修复机制。由于针对的不同 DNA 序列需要设计不同的锌指结构，费时费力。而且由于识别位点短，有一定的脱靶显像，没有广泛应用于基因编辑治疗。

TALEN 该技术由特定的重复序列组成 TALE 准确识别蛋白质的目标 DNA 序列，利用核酸内切酶与之融合。 Fok I 切割到特定的目标点 DNA 双链，与 ZFNs 与特异性相比，技术具有更高的特异性，具体识别准确，但同样需要根据不同的序列重新开发。 TALE 结构，比较费时费力。

CRISPR/Cas9 技术是基因编辑领域的革命性技术， ZFNs 以及 TALEN 与设计和构建相比，它更简单，可以实现高度灵活和特殊的靶向性。基因序列可以直接在细胞中更改，由非编码短指导引导。 RNA（gRNA） 和 Cas9 由核酸酶组成。

CRISPR/Cas9 运行机制是 gRNA 模块将 Cas9 将蛋白质引导到特定的基因组位点，Cas9 在这个位点切割核酸酶形成 DNA 双链断裂（DSB），然后根据不同的目的使用同源修复。（HDR）以及非同源尾端的接合（NHEJ）两种内源 DNA 对目标进行修复机制 DNA 编辑序列。其中 NHEJ 基于自身的“随机性”可以帮助研究人员直接高效地敲除基因，HDR 然后可根据特定的基因模板对序列进行敲入、替换操作。发展至今，CRISPR 目前，该技术已成为最方便、应用最广泛的基因编辑工具。

基因编辑治疗的治疗机制主要分为体外和体内两类。前者涉及从患者体内获取细胞(如造血干细胞或 T 细胞)，在体外进行基因编辑，然后将编辑好的细胞再次注入患者体内；后者选择将基因编辑工具传递到患者体内的特定组织和器官，完成治疗。

基因疗法越来越受到各大医药巨头的关注，因为它在罕见病中的优秀临床数据。据凯莱英药闻不完全统计，目前全球正在研究的基因编辑疗法约 300 种，其中仅 CRISPR/Cas9 基因编辑疗法 Casgevy（适应症为 Beta 获准地中海贫血和镰状细胞性贫血；2024 全球基因编辑疗法领域在几年前三季度共发生 10 笔交易，累计超过 13 亿美金。据 Statista 统计，2023 全球基因编辑产业年度市场规模已达到 66.19 亿美元，估计到 2030 年度市场规模将增加到 360.61 亿美金。

RNA 编辑

RNA 在基因编辑治疗中，编辑是一种不同于以下的治疗方法。 CRISPR/Cas9 为主流的 DNA 编辑疗法，RNA 编辑是在 RNA 在标准中编辑和修复基因。相对于 DNA 编辑，RNA 作为一种瞬间、可逆的编辑，编辑被认为具有更好的安全性。

2024 年 10 月 16 日，Wave Life Sciences 公布了 WVE-006 医治 α -1 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的 Ib/IIa 期 RestorAATion-2 研究的良好机制证明了数据。AATD 是一种由 SERPINA1 遗传性疾病是由基因变异引起的，其主要病理特征是突变型 AAT 积累蛋白质。病人通常表现为进行性肺损伤、肝损伤，导致频繁住院和潜在致命肺病或 / 还有肝胆疾病。

RNA 通过特定的酶或编辑因素，编辑技术的基本原理是对信使。 RNA（mRNA）修改上碱基，进而影响蛋白质的合成，可分为单碱基编辑和单碱基编辑。 RNA 两种类型的外显子编辑。与一旦发生脱靶效应相比，将无法逆转。 DNA 编辑，RNA 在不改变基因的情况下，编辑只暂时改变基因的表达，可以避免直接修改。 DNA 而且造成了伦理和安全问题。

单碱基编辑是指人体细胞中自然存在的作用。 RNA 腺苷脱氨酶（ADAR）将 RNA 序列中的腺嘌呤碱基交换为后续会翻译成鸟嘌呤的肌苷碱基，以完成碱基的转换，这次将翻译成鸟嘌呤。 Wave Life Sciences 针对 AATD 单碱基编辑疗法研究开发 WVE-006 基于这一原则，通过引导 ADAR 酶对特定 mRNA 精确编辑上的不平衡碱基，纠正造成的 AAT 基因变异，蛋白质功能障碍。

外显子内突变可引起异常蛋白质的产生，RNA 使用外显子编辑 RNA 剪切过程，清除含有突变的外显子，并用健康的外显子代替它们。只有一个修改 RNA 不同的碱基单碱基编辑，RNA 可一次性改变外显子编辑。 RNA 成千上万的分子字母会导致疾病。 RNA 用功能正常的序列替换。 RNA 序列。

选用 RNA 外显子编辑技术路线是 Ascidian Therapeutics 公司，今年 1 月，Ascidian 公司拟用于 Stargardt 并和其它 ABCA4 第一款关于基因视网膜病的基因 RNA 外显子编辑疗法 ACDN-01 的 IND 在美国申请 FDA 的许可，并且被授予快速通道资格。

今年 6 月，Ascidian 公司宣布与罗氏合作（Roche）达到一个高达约的总额 18 一亿美元的研究合作和许可协议，共同发现和发展神经疾病。 RNA 外显子编辑疗法，叠加诺和诺德 RNA 根据编辑领域的布局消息，越来越多的医药巨头开始在这条赛道上下注。

随着近年来国内外基因疗法临床疗效的巨大成就，基因疗法和基因编辑疗法作为创新疗法中的新星越来越受到重视和重视。从国内基因编辑疗法一级市场的融合趋势来看，近年来已有多家公司致力于 DNA 编辑疗法和 RNA 企业获得了编辑疗法的融资。有兴趣的读者，可登录 Rime PEVC 该平台获得基因编辑疗法跑道全额融资案例、投资项目和深度数据分析。

图表 2：近几年来，中国基因编辑治疗领域的投融状况

信息来源：RimeData 来觅数据

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