乳癌治疗跑出了“黑马”

2024-11-18

肿瘤治疗通常是一个道高一尺，魔高一尺，道高一尺的过程。

乳腺癌的治疗就是一个典型的例子。例如，对于激素受体阳性乳腺癌，内分泌药物最初是主流治疗方法，但一些肿瘤细胞激活了CDK4/6通道以生存，导致抗药性。因此，有针对性的CDK4/6抑制剂应运而生，创造了100亿美元的市场。

但是遗憾的是，CDK4/6抑制剂也无法避免耐药性问题，PI3K可能会被激活。-AKT-MTOR通道等问题，导致病人病情再次发展。医学界的“法术”也注定要不断升级。

在这个循环过程中，曾经被视为绝症的乳腺癌患者的生存周期增加，生活质量提高。当然，相应药物的商业价值也会逐渐释放。

Truqap，去年获批的AKT抑制剂，看起来又是一个例子。Truqap去年11月底获批后，今年第三季度销售额达到1.25亿美元，前三季度累计销售额达到2.67亿美元。

按照这一趋势，Truqap的年销售额有望超过4亿美元，与曾经的明星PI3K相比，α抑制剂看起来更明亮。

大药土诞生

重磅炸弹药在乳癌领域诞生并不是什么新鲜事。归根结底，这里有肥沃的土壤来诞生大药。

核心因素是极其庞大的患者群体。乳癌是最常见的癌症之一，也是世界癌症死亡的主要原因之一。2020年，超过200万患者被诊断为乳癌。在美国，预计2023年将确诊29万多名患者。

而且重要亚型的比例也不低。例如，HR 乳腺癌是乳腺癌最常见的亚型，超过65%的乳腺癌被称为HR。 /HER2低表达或阴性。所以，药物需求旺盛。

HR 雌激素受体是乳癌细胞生长的原因。（ER）针对ER驱动疾病的内分泌治疗被广泛应用于晚期乳腺癌的一线治疗，目前通常与周期性蛋白质依赖性激酶（CDK）联合使用4/6抑制剂。

CDK4/6抑制剂在2023年的总销售额超过100亿美元，成为乳腺癌治疗中最大的类型。当然，这不是终点，CDK4/6抑制剂患者仍然会有抗药性。所以，治疗药物注定要不断迭代。

针对CDK4/6抑制剂的耐药性问题，制药公司主要从两个思路入手。一是升级CDK4/6抑制剂；二是专门设计抗药性问题。

这两个方向都在如火如荼地进行着。例如，在抗药性方面，PIK3CA/AKT1/PTEN的变化经常发生在乳腺癌中，对HR阳性晚期乳腺癌患者的影响高达50%，这自然成为制药公司的主要领域。

TruqapAKT抑制剂，正是在这个逻辑下诞生的黑马。

TruqapAKT抑制剂快速放量的逻辑是，它在重要信号通道中起着关键作用。

在AKT所在的信号通道中，有三个关键角色：PI3K、AKT、mTOR。

PI3K是AKT的上游蛋白质，磷酸化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)，最终导致AKT激活。

PTEN可以抑制AKT的激活过程：PTEN对PI3K信号通道进行负面调控，主要是将PIP3转换为PIP2。但是，缺乏PTEN功能会导致AKT过度激活和肿瘤发生。

另外，AKT可以激活下游效应分子(主要是mTOR蛋白)，从而刺激包括代谢生长和增殖、免疫逃逸和血管生成在内的许多细胞过程。

MTOR蛋白、PI3K靶点在2012年、2019年相继被突破，再加上AKT靶点在2023年也成功成药，这一关键信号通道已经过关，乳腺癌患者的治疗方法不断迭代。

然而，与同一信号通道的前辈相比，AKT目标似乎更具优势。

MTOR抑制剂的痛点是缺乏有效性。根据其三期临床数据，全人群ORR只有9.5%，响应率极低。而且Truqap针对AKT信号通道的特定人群，ORR为28.8%，MPFS为7.3个月。

在疗效方面，PI3K抑制剂没有挑战。诺华的Alpelisib是PI3K抑制剂的第一种药物，针对PIK3CA突变人群，ORR为26.6%，mPFS为11个月。但是PI3K抑制剂的痛点是安全挑战。超过Alpelisib3级的不良反应率达到76%，是安慰剂组的两倍，高血糖问题更加突出。

相比之下，AKT抑制剂的安全性更好。Truqap临床注册3级以上的不良反应率为41.7%，以腹泻、皮疹为主。

Truqap凭借其综合优势，实现了快速放量。

当Ruqap上市时，市场对它寄予厚望。一些海外分析师认为，Truqap的峰值销售额可能达到38亿美元。

这种乐观的预期能否实现，还有待验证。PI3K//被发现为38%的癌症患者。AKT由于mTOR通道的变化，这种预期基于更广泛的适应症覆盖范围。

但AKT抑制剂能解锁多少适应症，还需要更多药企的探索，这个过程并非一帆风顺。自去年以来，Ruqap在三阴性乳腺癌等适应症领域遭遇了挫折。

然而，Ruqap的出现仍然证明了乳腺癌领域治疗方法的变化将导致更多重药的事实。Ruqap之后，注定会诞生更多的黑马药。

无论是HER2阳性还是HR2，在乳癌领域，即使是三阴性乳腺癌，临床需求也没有得到有效满足。所以，治疗的迭代不会停止。

以DS8201为代表的ADC药物在HER2阳性乳腺癌领域正在发生变化。

在HR 在乳腺癌中，我们可以看到CDK4/6抑制剂的迭代，新靶向药物的二线治疗研发，CDK4/6抑制剂的一线合用，以及更后一线ADC药物的趋势。

TROP2目标ADC药物在三阴性乳腺癌中已经上市，同时还有许多其它目标ADC药物正在开发中。

在未来，乳腺癌的治疗领域将会更加波澜壮阔。

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