华山医院发布了克服肺癌脑转移靶向治疗耐药性的新方案。

复旦大学附属华山医院毛颖教授、花玮教授、迟喻丹研究员团队于2024年10月17日在国际肿瘤学权威期刊Cancer Cell在线发布了一项最新研究成果。该研究对肺癌脑转移样本进行了单细胞测序，发现酪氨酸激酶抑制剂(如奥希替尼)可以重塑肺癌脑转移的免疫微环境，导致免疫检查点CTLA4的高表达，增加T细胞浸润，导致免疫逃逸。在肺癌脑转移动物模型中进一步证实，靶向治疗和CTLA4单抗联合用药能有效激活T细胞，克服免疫逃逸，为临床上克服肺癌脑转移靶向治疗耐药性提供了新的解决方案。

发表论文。华山医院提供图片

肺癌是世界上最大的肿瘤，20%-65%的癌症患者在病程中会发生脑转移，愈合后会更差。近年来，肺癌脑转移的治疗方法不断完善。其中，根据实际基因变异的靶向治疗，可以在一定程度上抑制肿瘤的生长，延长生存期。然而，耐药性的存在削弱了靶向治疗的准确性和长效性。为解决这一问题，科学家们致力于研究肿瘤细胞对靶向药物的耐药性，以及如何通过改变传统治疗来克服这一耐药性。

基于临床问题，华山医院神经外科教授团队将临床与基础研究紧密结合，利用国家神经病医学中心的优势研究了这一问题。

该发现是基于对肺癌脑转移患者肿瘤样本的研究。该团队收集了31个肺癌脑转移肿瘤样本，包括不同的基因变异和靶向治疗。采用单细胞转录组测序技术，对单细胞分辨率的基因表达进行检测，对肿瘤中免疫细胞的功能状态进行详细分析。

研究表明，在使用靶向治疗后，虽然可以识别和杀死肿瘤细胞的免疫细胞T细胞数量增加了，但这些T细胞上的免疫检查点CTLA4蛋白也增加了。T细胞发挥作用的开关是免疫检查点，CTLA4的高表现会降低免疫反应，这意味着T细胞失去了攻击肿瘤的能力。这个结果提醒，虽然靶向治疗“招募”了更多的T细胞进入肿瘤，但是所招募的T细胞并不能充分发挥相应的作用。在其它196例临床样本中，研究人员发现T细胞在靶向治疗后杀伤肿瘤的作用明显减弱。

为了探索改善靶向治疗耐药性的新治疗方案，研究小组还建立了一种新型的肺癌脑转移小鼠模型，模拟具有特定基因变异(如EGFR)的肺癌脑转移，并在小鼠模型上进行了实验，发现如果将靶向治疗药物与CTLA4抗体结合使用，即一种可以阻挡CTLA4蛋白，恢复T细胞战斗能力的免疫治疗药物，能增加T细胞的功能比例，克服免疫逃逸，提高身体抵抗肿瘤的能力。

综上所述，研究详细描述了靶向治疗前后肺癌脑转移免疫微环境的变化，揭示了靶向治疗通过削弱T细胞免疫力，导致靶向治疗后肺癌脑转移的耐药性。通过联合靶向治疗和免疫检查点抑制剂，研究在动物模型中完成了免疫复苏，为靶向耐药肺癌脑转移患者的临床治疗提供了新的思路。

毛颖、花玮教授、迟喻丹研究员是复旦大学附属华山医院神经外科的共同通讯作者。复旦大学附属华山医院神经外科医生傅敏杰博士、复旦大学脑转院医生赵加旭博士后为共同第一作者。

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