体重飙升至 220 斤，5 一家人竟先后精神失常，一封邮件揭示了原因…

01 家里 9 一个兄弟姐妹，一个接一个的愚蠢

母亲去世六年后，正在上大学的巴布被一个电话叫回家：家里又出事了。

在家中，巴布排名第九，是最小的孩子，当她回到家时，她看到比我们大。 24 年迈的二姐克里斯蒂蜷缩在沙发上，衣不蔽体，蓬头垢面，口中念念有词。

克里斯蒂是一家制药公司的高管。在巴布的印象中，她总是很漂亮，但现在她似乎完全变了一个人。她拒绝洗澡，用卫生棉条堵住厕所，淹没了房子。闯入邻居聚会，告诉别人一些奇怪的事情；花几千块钱买杂志，国税局发账单，说明她欠了一万多块钱的税。我丈夫决定和她离婚，带着他的孩子去另一个地方。

大夫怀疑克里斯蒂患有抑郁症或精神分裂症。 然而，这两种疾病似乎与克里斯蒂的临床症状不一致。她没有悲伤、焦虑或妄想。她的行为更像是孩子调皮捣蛋，无法控制他们的行为。

在医生的建议下，克里斯蒂在几年后参加了加州大学旧金山分校的基因测试， 检验结果未显示任何异常。 一家人默默地接受了这一诊断，三姐苏珊任劳任怨地照顾着克里斯蒂，一晃十年。

2006 2008年，类似的场景再次出现在巴布面前。

五姐玛丽不请自来，说是来出差的，但是没有预定酒店。她没有打招呼就睡在巴布的床上。毕业于硕士学位的玛丽是一名工程师，但在这个晚上，当她谈论她的工作时，她只能使用一些初中生使用的简单词汇。

巴布悄悄给玛丽的丈夫打了电话，但电话那头却苦不堪言，说妻子最近变冷了，根本不关心自己和孩子。巴布小时候也听过爸爸朋友这样的抱怨。

在母亲生命的最后几年，她总是静静地坐在电视机前，喝着鸡尾酒，点着烟草，整天坐着。她和外界唯一的交流就是一条电话线——视频广告销售频频打电话回家，她毫不犹豫地捡起来购买，乐在其中。

「家里有什么神秘的遗传病吗？」 跨越近 20 2008年，巴布是唯一一个亲眼看到三个家庭成员气质发生巨大变化的人，她不禁怀疑。

究竟是什么病？那时医生没能给出答案。

其他兄弟姐妹不理会巴布的焦虑。毕竟克里斯蒂基因测试的结果并没有表现出异常，更何况老人说的话总是不那么容易被当回事。

实际上，克里斯蒂的基因测试结果是基于当时可以获得的遗传性脑病知识， 而且这个领域还处于起步阶段，科研人员找不到遗传标记并不意味着没有遗传标记。

巴布决定自己寻求答案。他联系了美国国立卫生研究所（NIH）， 了解到一种类似克里斯蒂和玛丽的疾病：额颞叶痴呆症（frontotemporal dementia，FTD）。

额颞叶痴呆（FTD）它是一组痴呆综合征，主要表现为进行性精神行为异常、执行功能障碍和表达损伤。它的病理特征是选择性额叶和/或颞叶进行性萎缩，主要包括行为变异型颞叶痴呆。（bvFTD）、原发性进行性失语（PPA）语义变异型在里面（svPPA）非流畅变异型（nfvPPA）三种主要亚型。[1]

 

那时，有关额颞叶痴呆症的研究还处于初期，临床诊断难度大，诊断难度大。

千禧年前后，Neary 等人提出 [2] ，额头颞叶的变性在 65 原发性退行性痴呆在年前发生的病例中占很大比例。 患有额颞叶痴呆症的病人在行为变化、言语问题、运动障碍等方面都有不同的特征。

比如不合适的社交行为，冷漠的情绪，健康习惯的下降，吃喝，或者像电报一样支支吾吾的说话，用代词指代一切，频繁出错的话语和句子等。，还可能有不合时宜的笑声或哭声，行走和摔倒，甚至伴有帕金森病或肌萎缩侧索硬化。

额极和(或)颞极萎缩是额颞叶痴呆症的常见形态特征，但在疾病初期，这些变化并不十分明显。

2006 年 12 月，在 NIH 在专家的建议下，巴布要求全家 9 为了新一轮的分析，兄弟姐妹和父亲一起提供血样。但是，只有克里斯蒂、苏珊和八姐珍妮同意了巴布的需要。

这次的检查也是无疾而终。 虽然研究遗传性脑部疾病已经很多年了，但由于一代基因测序技术的限制，研究人员只能逐一检查样本和目标标志，对人力物力的需求极高。

而且当时发现的额颞叶变性相关标志物有限，巴布姐妹提供的 4 血样难以支撑基因家系连锁分析，难以锁定目标。最后，NIH 专家建议巴布和家人一起去诊断和治疗疑难疾病和罕见疾病的妙佑医疗国际（Mayo Clinic）再行检验。

刚刚点燃的希望又熄灭了，巴布终于无法说服一家人继续前往妙佑。

越来越多的克里斯蒂「孩子气」，她买的零食塞满了冰箱，还偷偷溜出家门吃快餐，体重飙升到了冰箱， 220 公斤。一波未平一波又一波，玛丽也变得像克里斯蒂一样，行为失控，在家里引起了一阵鸡犬不安。

02 一封邮件揭示了原因，悬顶之刃迟迟难落。

巴布一家弥漫着神秘遗传病的迷雾。直到 2007 2008年，一封电子邮件终于吹走了迷雾的一角。

一个素未谋面的远亲给巴布的七哥特迪发了一封电子邮件： 她的家人被诊断出患有额颞叶痴呆症，她正试图寻找亲威，这可能与她的家人患有相同的疾病。 这封信的最后还附上了特迪兄妹外公的照片。

远亲的来信震惊了一家人，原来巴布相关遗传病的猜测也许是真的！

带着敬畏和恐惧，这一次，巴布的所有兄弟姐妹，以及她的侄子和侄孙，都和远亲一起参加了妙佑的考试。基于这个家庭不同分支机构四代人的样本，家庭基因连锁分析成功，当时拥有顶级检测技术和前沿人才的妙佑揭开了这个家庭性额颞叶痴呆的原因—— 与蛋白质相关的微管 tau（MAPT）基因（FTD-tau）突变。

根据研究，大约一半的额颞叶痴呆患者有家族史，其中大约有一半是家族史， 10%～20% 都是因为微管与蛋白质有关。 tau（MAPT）基因（FTD-tau）常染色体显性遗传表现为突变。

 

「当研究人员带着这条消息进来时，你也可以看到隔着口罩的他们非常兴奋。」巴布说。

对于家族性额颞叶痴呆症的研究，巴布一家带来了丰富而真实的样本，但对于这个家庭来说，揭露原因并不是一个好消息。

由于诊断困难，加上临床、神经病理和遗传异质性，很难确定具有额颞叶变性病理的总人群。全球范围内，额颞叶变性的患病率和发病率被低估。[1]

目前，额颞叶变性的药物治疗主要针对精神行为、运动、语言和认知障碍等的对症治疗。额颞叶变性治疗的药物是不允许的，也没有可以阻止或逆转病程的治疗方法。 [1]

而且由于其早期发生，患者往往在年轻时就失去了正常的社交能力，需要家人多年的照顾。三十年过去了，巴布的家人 9 一个兄妹，已经有了 5 有额颞叶变性相关症状，但并非每个人都能像克里斯蒂一样得到妹妹的全职照顾。

突变基因的威胁阴影不仅仅是巴布这一代人的威胁 9 一个兄弟姐妹，也影响着整个家庭的后代。不知道什么时候才能落下这个悬在头上的达摩克里斯之刃。

妙佑的研究人员建议，每个家庭成员都应该在独立的实验室进行测试，然后知道谁带来了突变。一旦阳性被检测出来，几乎判断中老年痴呆症的结局，这意味着这种变异基因将继续传递给下一代。

克里斯蒂的女儿小克得知自己带着小克。 MAPT 在基因变异之后，与丈夫决定通过冷冻胚胎移植来避免致病基因遗传，但是前后 4 第二次尝试植入胚胎都以失败告终。第五次取卵开始时，小克发现自己自然怀孕了。已经 36 年迈的小克最终没有放弃这个来之不易的孩子，尽管从他出生的那一刻起，可能携带额颞叶变性致病基因的悬顶之刃就已经高高挂起。

在这一代，作为一个女孩，小克可能比巴布更幸运，能够陪伴她的母亲更长时间。作为一名患者，小克期待着与颞叶痴呆症相关的药物研究取得突破。作为母亲，小克给孩子留下了检测基因变异的权利。

她乐观地认为，如果孩子不幸携带了致病基因，情况不会比她或她的母亲差。她将希望寄托在基因研究上，期待如此。 CRISPR 突然出现了基因编辑技术。

虽然，在 起初，医生一再告诉小克，冷冻胚胎移植是目前最好的避免这场灾难的方法。

感谢：本文经 齐鲁医院山东大学神经内科副主任医师 温冰 专业审批

03 齐鲁医院山东大学神经内科副主任医师 温冰审查意见：

与其它类型的痴呆症相比，额颞叶痴呆症的发病年龄相对较早，多在于。 45～65 老年以后，早期发现困难，缺乏特异性生物标记，易与阿尔茨海默病痴呆症误诊。对于原发病、缓解病情的进行治疗，目前还没有有效的治疗方法，临床治疗主要是对症支持和预防并发症。

部分颞叶痴呆患者具有遗传家族史，称为家族遗传性颞叶痴呆。这类病人携带与疾病有关的基因变异，目前已知常见的基因位点有微管结合蛋白质。 tau 基因（MAPT）还有颗粒蛋白（GRN）基因等。，但仍有一些患者的致病基因无法明确。即使有明确的家族史，也没有发现与家族遗传性额颞叶痴呆相关的现有致病基因中的突变。

这些没有发现突变的有家族史的患者，可能会有与致病基因相关的未知额颞叶痴呆症，可能需要家庭连锁分析来定位新的基因位点，或者现有的测序技术已经错过了已知基因的特殊突变，比如大片段缺失或染色体水平的突变。

在本文中，患者的家庭具有明确的家族遗传史，符合常染色体显性遗传的遗传特征，而患者则具有 2006 多年前接受的基因测试，可能受到测序技术水平的限制，当时高通量测序技术尚未进行，致病基因变异尚未明确。

目前还没有有效的治疗。对于已经明确发病基因位点的家族性额颞叶痴呆患者，最好在怀孕前选择健康的胚胎进行三代试管婴儿技术，防止致病基因遗传给下一代。

参考资料：

[1]中华医学会老年医学分会老年神经病学小组 多颞叶变性专家共识编写小组. 国内专家共识(2022年版)额颞叶变性诊治[J]. 中国老年医学杂志， 2022, 41(8):793-907

[2] Faber R .Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria (letter)[J].Neurology: Official Journal of the American Academy of Neurology, 1999(5):53.

[3] Hutton M, Lendon C L, Rizzu P, et al. Association of missense and 5′-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17[J]. Nature, 1998, 393(6686): 702-705.

本文来自微信微信官方账号“丁香园”（ID：dingxiangwang），作者：小来，36氪经授权发布。

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