PD-1目标，超进化

06-26 07:27

本文以公开资料为基础，仅用于信息交流，不构成任何投资建议。

Keytruda（K 药物)横空出世，开辟肿瘤免疫治疗 ( IO ) 的新时代。

截至目前，全球已获批上市。 26 款 PD-1/L1 以各公司公布的财务报告规格计算单抗药物，全球 PD-1/L1 市场规模于 2024 年达 525 十亿美元，同比 2023 年增加 12.3%。在这些人中，默沙东 K 药以 294.8 约1亿美元的销售额 56% 全球市场份额，连续两年蝉联“药王”宝座；BMS 纳武利尤单抗（O 药）以 102 亿美元排名第二，全球市场份额 19%；四大商品总市场份额超过全球市场份额。 90%。

然而，虽然 PD-1 抑制剂已经很成功了，但是它并不完美：一方面， PD-1 适应受限，很多癌种单药反应较弱；另一方面，长期使用 PD-1 药后，有些病人会出现耐药性问题，甚至有些病人会出现原发性耐药性。

针对 PD-1 由于适应症有限，业界选择了双抗路线进化，康方生物依沃西单抗头对头击败 K 药，推动 PD-1/VEGF 目标成为R&D的热点。如今关于 PD-1 耐药问题也开始出现曙光，复宏汉霖 PD-L1 ADC 数据披露使人们看到了破局的希望，ADC 很有可能成为 PD-1 目标超进化方向。

K 药品专利即将到来 2028 年满了，但是这不是 PD-1 时代的终结，也许是一个新的开始。PD-1 这一神奇的目标，仍有无限的可能性。

就像一夜春风来临

刚刚结束的 2025 2008年美国临床肿瘤学会 ( ASCO ) 年会上，PD-L1 ADC 吸引了无数人的目光。

公布的是复宏汉霖 HLX43（PD-L1 ADC）的 I HLX43期临床试验数据在标准治疗失败的患者中，显示出令人瞩目的疗效。胸腺鳞状细胞癌，以前很难克服。 ( TSCC ) 病人的亚组中，4 例患者有 3 实现部分缓解，客观缓解率（ORR）高达 75%；脑转移 NSCLC 病人的疾病控制率（DCR）达到 100%。

尽管这只是一个初步的临床数据，距离最终成药还有很大的不确定性，但它仍然点燃了行业对行业的关注。 PD-1 目标的新期望。假如随后的临床数据继续呈现良好趋势， PD-1 靶点与 ADC 毫无疑问，技术的结合是 IO 治疗演变的新趋势。

在 PD-L1 ADC 在这个领域，复宏汉霖只能算是追随者，被辉瑞收购 Seagen 就是这个领域的领导者。那时辉瑞 430 在1亿美元的收购案件中，PF-08046054（PD-L1 ADC）这是一项极其重要的核心资产，目前已进入临床三期，极有可能成为世界上第一批批准的资产。 PD-L1 ADC。

就功能机制而言，PD-L1 ADC 设计理念堪称“一石二鸟”的典范。和传统 PD-1 单纯阻隔免疫检查点的抑制剂不同，ADC 该技术赋予了这种药物双重战斗能力：一方面，它的抗体部分仍然可以阻挡。 PD-1、PD-L1 通道，恢复 T 细胞抗肿瘤活性；另一方面，细胞毒性负荷通过内在作用精确地传递到肿瘤细胞内部，实现直接杀伤。

作用机制的升维，大大提高了 PD-1 目标的想象空间，而且 HLX43 披露的数据再次让这条技术路线成为焦点。在轰轰烈烈的R&D浪潮中，全球 PD-L1 ADC 这一概念正在不断得到成功的验证，价值开始闪耀。

一个新的必争之地

之所以 PD-L1 ADC 如此引人注目，核心原因在于它有望填补。 PD-1/L1 失败后的单抗治疗市场空白很大。

临床资料显示，即使在 PD-L1 在高度表达的非小细胞癌患者中，单一药物的效率也仅限于 40%，而且大多数初始反应的病人最终都会到达。 12-18 一个月之内就有了疾病的发展。这一耐药性困境导致大量病人陷入“后免疫疗法时代”的用药短缺，形成了极大的不能满足临床需要。

此外，传统 PD-1 抑制剂也面临着另一个根本性的限制——它的疗效高度依赖于肿瘤细胞表面。 PD-L1 表达水平。这一生物标志物的依赖性导致了 PD-L1 在阴性或低表现的肿瘤类型中，单一药物的免疫疗法效果有限。

然而，PD-L1 ADC 利用其荷载的直接杀伤作用，有望突破这些限制。这个在复宏汉霖 HLX43 的 I 初步验证期临床：HLX43 无论是鳞状还是非鳞状，疗效都不依赖于病人生物标志物的表达状态， NSCLC、脑转移或非脑转移的病人， EGFR 突变或野生型，PD-L1 阳性或不表达 / 在表现较低的人群中，都表现出初步的临床疗效。

基于以上两个突破限制的想象，目前全球各类药企对各类药企的想象。 PD-L1 ADC R&D的布局越来越受到重视。

除了辉瑞和复宏汉霖，世界上第一个映恩生物。 PD-L1/B7H3 双抗 ADC（DB-1419）已于 2024 年 9 全球首例病人每月给药，I/II 中国、美国、澳大利亚同时进行临床临床；康源久远 CD47/PD-L1 双抗 ADC(JY207b)，临床前数据在 2024 年 AACR 大会展示，在体外和体内模型中表现出良好的抗肿瘤活性；博奥信 HER2/PD-L1 双抗 ADC（BSI-临床前数据显示，与曲妥珠单抗相当的结合活性和内吞活性，以及在临床前， PD-1/PD-L1 屏障等方面均显示与亲本抗性 PD-L1 抗体相当生物活性。

更为重要的是，PD-L1 ADC 有望成为与 PD-1 抑制剂构成 IO 新的治疗基石，甚至成为各自的 MNC 一个新的必争之地。

由于毒性问题，传统化疗药物很难与免疫疗法有效结合， ADC 通过精确递送细胞毒性药物，技术大大降低了系统毒性，为“ ADC IO “联合创造了条件。这种" PD-L1 ADC PD-1 单抗性搭配具有双重科学基础：一方面，PD-L1 单抗可阻隔 PD-1、PD-L1 通道，增强 T 另一方面，细胞活性，ADC 释放的细胞毒性药物可诱发抗原细胞死亡 ( ICD ) ，释放肿瘤抗原，进一步提高免疫反应。

MNC 这个领域的布局更加激进，一系列“ ADC IO "合用令人眼花缭乱。默沙东的 K 药联合 Padcev（Nectin-4 ADC）已经批准用于尿路上皮癌的一线治疗；与吉利德合作促进 K 药联合 Trodelvy（Trop2 ADC）三阴乳腺癌一线治疗；还有阿斯利康 / 探索一、三共合作 K 药联合 DS-1062（Trop2 ADC）医治 PD-L1 非小细胞癌的低表达。百时美施贵宝 O 药联合 DS-8201（HER2 ADC）对尿路上皮癌也有很好的数据支持。

对这些吃到 PD-1/L1 抑制时代的红利 MNC 在专利悬崖期， PD-1/L1 抑制剂和新兴产品 ADC 联合起来，可以实现“老药新用”，增加生命周期， PD-L1 ADC 毫无疑问，商业价值最大。

荆棘与曙光

理想是充实的，而现实是充满挑战的。PD-L1 ADC 抗体功能的平衡设计是开发面临的第一个技术挑战。

传统 PD-1 高亲和力抗体(亚纳摩尔级)是抑制剂的有效阻隔 PD-1、PD-L1 通道。但是，ADC 如果抗体部分的亲和力过高，可能会导致其在正常组织中的滞留时间增加，从而增加脱靶毒性的危险。相反，亲和力过低会影响肿瘤的靶向效率，减少肿瘤组织中药物的聚集。Seagen 在研发 PF-08046054 在这个时候，我们已经意识到了这个矛盾，专门对抗体进行了工程化改造，以降低亲和力，找到最佳的疗效和安全平衡。然而，这一精细调整仍然需要大量的实验验证，显著提高了研发的复杂性。

第二个难点在于剂量选择的矛盾。已获批的 PD-1/L1 单抗性临床剂量一般高达 10mg/kg 以上，确保充分阻隔。 PD-1、PD-L1 通道。然而，ADC 由于携带细胞的毒性负荷，其临床剂量远低于此。以 MMAE 为载荷的 ADC 剂量一般在 2-3mg/kg，而且以拓扑异构酶抑制剂为载荷 ADC 剂量也仅 4-6mg/kg。

这是由于剂量差异造成的 ADC 在剂量水平下，抗体部分难以达到充分的免疫检查点阻隔作用。临床前的一些研究说明，PD-L1 ADC 抗肿瘤活性主要来源于毒素的直接杀伤作用，而非免疫激活。换言之，现在的 PD-L1 ADC 也许没有更好地发挥理论上的双重机制优势，更多的表现为“穿着免疫疗法外衣的靶向化疗”。所以，如何找到能够平衡两者的剂量，也是一个挑战。

另外，安全风险可能会导致安全风险 PD-L1 ADC 所有的R&D都功亏一篑。

PD-1/L1 多种正常免疫细胞(例如 T 细胞、B 在非免疫细胞(上皮细胞、内皮细胞)中，细胞、树突细胞、巨噬细胞都有表现。这一普遍表达特征也意味着一旦 PD-L1 ADC 脱靶，ADC 血液学毒性等常见毒性可因靶点特征而被放大。同时，PD-L1 ADC 抗体部分仍然保留着 Fc 通过抗体依赖细胞介导，介导的效应功能可能是细胞毒性。 ( ADCC ) 或者依赖于补体的细胞毒性 ( CDC ) 作用，攻击表达 PD-L1 正常的免疫细胞，导致免疫系统功能紊乱。

总体来看，PD-L1 成功是极其困难的，但是如果成功了，那么这种药一定是接近完美的，同时还有三个核心优势。

在分子方面，抗体部分可以通过亲和力的成熟技术和表位的选择性设计。 Fc 区域改造，平衡靶向效率和安全性；连接技术需要在血液循环可靠性和肿瘤细胞高效释放之间找到最佳平衡点，可裂连接子可能比不可裂连接子更有优势；免疫调节剂等新兴负荷可以激活肿瘤微环境中的免疫反应。真正实现 ADC 协同作用于免疫疗法。

找到这样一个完美的解决方案并不是一件容易的事情，仍然需要大量的研究和实验。目前的解决方案可能是错误的，但如果一种药物通过验证，它肯定会像当初一样。 K 药物相同的现象级药物。PD-1 怎样发展故事？估计要看？ PD-L1 ADC 未来这条技术路线是否可以通过。PD-1 目标的超进化已经开启，不成功就成仁。

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