上海肿瘤医院最新研究：“代谢废物”有望解决胰腺癌免疫治疗难题

近日，复旦大学附属肿瘤医院虞先教授和施思教授团队发布的一项研究结果表明，细胞“代谢废物”乳酸可以调节胰腺癌的基因表达和蛋白质功能，在胰腺癌的微环境中发挥重要作用，从而首次系统阐明了组蛋白乳酸化装饰(H3K18la)是通过驱动乙酰转移酶 2 ( ACAT2 ) 表达，建立“乳酸代谢” - 表观遗传 - 全新机制的胆固醇免疫抑制轴，为破解胰腺癌的免疫治疗密码提供了全新的策略。

研究进一步证实，通过靶向抑制信号通道，不仅可以重塑抗肿瘤免疫反应，还可以与免疫治疗药物一起进行。 PD-1 抑制剂产生协同作用，为胰腺癌提供新的免疫治疗机会。国际权威学术期刊《消化道》（GUT）这个重要的研究成果已经公布。

作为“代谢废物”，颠覆乳酸的传统认知

胰腺癌因其隐藏的疾病、复杂的解剖位置和极低的存活率而被称为“癌症之王”。近几年来， PD-1/PD-L1 以抑制剂为代表的免疫疗法在各种实体肿瘤治疗中都表现出了强大的疗效。但对于胰腺癌，免疫疗法疗效不明显，大部分已经开展的临床试验效果不大。

医院院长虞先教授表示，胰腺癌高度免疫抑制的肿瘤微环境是阻碍免疫治疗成功的“顽固堡垒”。如何有效重塑胰腺癌的免疫抑制微环境，探索增强免疫治疗反应的策略，成为提高患者生存期的重大临床挑战。

据报道，肿瘤细胞(尤其是胰腺癌等。)经常依靠糖酵解产生大量乳酸，形成“酸性微环境”。研究证实，过去被称为细胞“代谢废物”的乳酸可以通过蛋白质乳酸化装饰作为“信号分子”，直接控制基因表达。这颠覆了乳酸作为“代谢废物”的传统认知，使其成为控制基因表达和蛋白质功能的关键控制分子。

但是，胰腺癌中组蛋白乳酸化控制肿瘤进展和免疫逃逸的实际分子机制是什么，“癌王”免疫疗法的密码是否可以通过干涉该机制来破解？到目前为止，还没有研究结果。

使胰腺癌由“免疫沙漠”转变为“免疫敏感”

虞先教授、施思教授对组蛋白乳酸化在胰腺癌免疫治疗失败中的作用机制进行了深入研究。

研究小组通过乳酸化修饰小组学习分析，发现组蛋白质 H3 第 18 位赖氨酸乳酸化装饰是一种与不良预后有关的明显增加的组蛋白乳酸化装饰。同时，乳酸驱动的组蛋白 H3K18la 激活乙酰转移酶 ACAT2 转录，导致胰腺癌细胞乳酸水平进一步上升。

研究还发现，胰腺癌细胞中 ACAT2 过分表达诱导肿瘤与巨噬细胞有关。（TAMs）对于免疫抑制性的 M2 型极化，M2 型 TAMs 从而抑制 CD8 ⁺ T 细胞功能，形成“免疫沙漠”微环境，导致免疫治疗效果不佳。这些结果表明，靶向降解 ACAT2 或者可以实现分裂免疫抑制的精确爆破。

就机制层面而言，乳酸驱动 H3K18la 就像“分子开关”激活一样 ACAT2 ACAT2转录 因此，乙酰化线粒体媒介同源蛋白 2(MTCH2) K100 位置，稳定其蛋白质表达。MTCH2 积累破坏线粒体氧化磷酸化，导致乳酸产生进一步增加，最终形成“乳酸”→ H3K18la → ACAT2 → MTCH2 →乳酸反馈环路，促进胰腺癌的发展。

更为重要的是，ACAT2 通过小细胞外囊泡，促进胆固醇生物合成，（sEVs）把胆固醇递给你 TAMs，诱导 TAMs 对于免疫抑制性的 M2 模型极化，建立冲突 CD8 ⁺ T 细胞“免疫屏障”。

基于 ACAT2 研究团队创新性地设计和合成了靶向降解的关键作用 ACAT2 蛋白质降解靶向嵌合体（PROTAC）AP1，AP1 与抗 PD-1 抗体合用，产生强大的协同抗肿瘤效果，明显抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期。

虞先邈教授说，这项研究首次构建了“乳酸代谢” - 表观遗传 - 全新的胆固醇免疫抑制轴机制，有望使胰腺癌由“免疫沙漠”转变为“免疫敏感”，给病人带来新的希望。

“癌王”攻坚，形成胰腺癌诊治“上海方案”

肿瘤医院胰腺外科作为我国临床重点专科，以“三个并举”为理念，即“临床科研并举、内科外科并举、微创开腹并举”，积极推进学科发展，成为国内领先、世界级的胰腺肿瘤医学教研中心。

在学科带头人虞先教授的带领下，团队开展了一系列基础临床转化研究，推动了国际国内潮流，形成了胰腺癌诊疗的“上海方案”，显著提高了胰腺癌手术的安全性、根治性和有效性。数据显示，胰腺恶性肿瘤患者在医院接受手术后，术后接受手术。 3 年度存活率达到 56%，位居上海第一，超越国际先进水平。

该团队的许多原创成果被纳入国际国内指南的共识，并带头撰写《胰腺癌综合诊疗指南》 ( 2018 版和 2020 版 ) ，近年来，上海市科技进步一等奖、中国抗癌协会科技奖一等奖、上海市医学科技奖一等奖等荣誉在全国范围内推广。

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