PD-第一组合在美国上市二次延期 为什么恒瑞“出海”又遇阻？

“双艾”组合恒瑞药业进军 FDA 再次推迟。

近日，恒瑞药业发布公告，该公司收到美国美国食品药品监督管理局（FDA）申请卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制药许可证（BLA）完整的回复信（Complete Response Letter）。

回复信中，FDA 表示有关生产现场检查需要进一步提交答复，但是 FDA 主要原因没有在回复信中说明。

业界通常所说的完整回复信。 CRL，FDA 会到 CRL 如果申请人能够在规定时间内完成变更，则表明可能存在的缺陷和风险，CRL 实际上并不影响最终的许可。

对于这一点，有券商医药行业分析师对此 21 《世纪经济报道》记者表示，恒瑞药业此次收到 FDA 在创新药物出海过程中，完整的回复信是阶段性的反馈，而非“一票否决”。就内容而言，FDA 对卡瑞利珠单抗联合疗法的临床数据没有提出异议，关键问题集中在生产现场检查的补充答案上，这是一种技术要求，而不是实质性的安全风险。

“参照历史案例，百济神州泽布替尼和君实生物特瑞普利单抗在美国申报时也经历过。 CRL，最后通过补充信息或现场验证获得批准。“分析师认为，此次事件反映了当地药企出海时需要跨越的“双门槛”：第一，全球认可临床价值，第二，供应链和生产系统符合国际标准。

为什么“双艾”组合推迟在美上市？

2024 年 5 月份，恒瑞首次收到上市申请的完整回复，FDA 根据回复信，由于生产现场检查缺陷和部分国家的旅游限制，本项目不可能完成所有必要的生物学研究和监测计划。 ( BIMO ) 在规定的审查时间内，临床检查不能获得许可。

同年 10 月份，恒瑞药业表示已再次向 FDA 提交卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼肝癌一线治疗适应症上市申请并受理。

关于这次再次收到完整的回复，恒瑞药业表示，有关生产现场正在进行。 2025 年 1 月再次接纳 FDA 检查，FDA 去年出来的检查 CRL 在检查过程中发现的所有问题都已整改，仅提出。 3 一项新的改进要求，企业已经在规定的时间内积极回应了相关问题，并且一直与 FDA 保持密切沟通。“为了获得许可，公司将在确定主要原因后，尽快采取措施并重新提交申请。"

这一次，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼肝癌一线治疗适应症在美国再次推迟上市，被认为是全球肝癌患者的遗憾。

据 21 据《世纪经济报道》记者了解，此次上市申请是基于一个国际多中心 III 期临床研究（CARES-310 基于这一研究结果，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已经在研究中取得了良好的效果。 2023 每年都有国家美国食品药品监督管理局（NMPA ) 允许对不可切除或转移性肝细胞癌患者进行一线治疗。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼成为迄今为止最长的中位总生存期，在批准的不可切除或转移性肝细胞癌治疗中，（mOS）研究治疗数据的方法。

2023 年 7 月份，本研究期数据重磅发表于《柳叶刀》主刊。（The Lancet，IF：168.9）。2024 2008年美国临床肿瘤学会（ASCO）年度会议报告继续随访 16 最后一次分析是在几个月后（FA）更新数据显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌中位。 OS 达到 23.8 数月，病人的生存收益再创新高。

目前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已获国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗指南》发布(2024年 版本)(证据等级) 1，推荐 A）以及中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南》发布 2024》（1A 类证据，I 建议使用一线治疗晚期肝细胞癌患者。

2025 2008年，这种治疗方法获得了世界上最具影响力和国际权威的肝细胞癌诊治标准化指南之一《ESMO 临床实践诊断指南：肝细胞癌诊断、治疗、随访等推荐用于晚期肝癌患者的一线治疗。

如何走稳创新药“出海”路径？

虽然上市节奏可能会在短期内推迟，但如果材料得到成功补充，“双艾”组合在美国仍有望获得批准，这将推动中国创新药从“跟随创新”向“全球同步”的关键突破。

上述分析师指出，FDA 对恒瑞的 CRL 国际化不仅是临床数据的较量，也是从R&D、生产到商业化的全链条能力验证，进一步凸显了中国制药公司出海的深层挑战。

事实上，近几年，FDA 2023年海外生产基地审查明显收紧， 年印度 Biocon、中国 CRO 由于生产合规问题，公司均发出警告信。

“恒瑞的补充要求或涉及工厂动态生产数据、质量体系文件等细节，这就需要企业建立和建立。 ICH 标准对接的 GMP 管理系统。”上述分析师指出。

根据《2025 中国生物药品出海趋势蓝皮书，进入海外时，当地制药公司面临的市场准入挑战主要表现在临床试验法规、药品注册程序、医疗保险支付系统等方面。以欧盟为例。每个细分市场的临床试验法规、药品注册程序和医疗保险支付系统都有自己的特点。正是因为如此，单一的市场策略很难完全应对不同国家的市场差异。

“在制定进入国家顺序的策略时，我们可以考虑选择欧盟的主要成员国，优先考虑那些注册法规宽松、医疗保险进入速度快、在国际上享有较高认可度的国家。然后，我们可以利用这些市场获得的批准作为跳板，逐步进入对市场准入要求更严格的中国。”一些创新药企的高管对 21 记者指出，世纪经济报道。

值得注意的是，国内头部制药公司已经加快布局:百济神州通过建立自己的北美生产基地，规避供应链风险，信达生物与礼仪合作，利用跨国制药公司的合规经验，加快“出海”路径的稳定。“出海”的成功实践也给企业带来了可观的利润。

例如百济神州，财务报告显示，百济神州 2024 2008年，全球市场持续呈现强劲增长势头，全年总收入达到 38 亿美元，同比增长 55%。商品收入是促进收入增长的主要动力。在这些因素中，PD-1 抗体百泽安 ®(替雷利珠单抗)销售稳步增长，2024 年度销售额为 6.21 亿美元，同比增长 16%。

百济神州在海外市场， 2024 年 10 月初高调宣布，他 PD-1 抗癌药替雷利珠单抗在获得 FDA 经过六个多月的许可，最终在美国正式上市。美国市场替雷利珠单抗的定价，竟然是国内价格。 20 余倍之多。在中国国内上市之初，替雷利珠单抗的价格是 10688 元人民币 /100mg；公开资料显示，经医疗保险谈判后，其现价调整至 1253.53 元人民币 / 支付，医疗保险支付后只需约定。 376 元人民币 / 支。

百济神州海外市场的表现也为创新药“出海”提供了良好的参考方向。

上述创新药企高管指出，从长远来看，中国创新药的出海已经从“借船出海”转变为“造船出海”。 NewCo “出海”，虽然控制磨合期的痛苦是不可避免的，但当地龙头企业正在通过建立自己的国际临床团队，参与全球多中心实验，布局海外产能，逐步建立差异化竞争力。

随着 PD- ( L ) 1、ADC、随着双抗等靶点规划全球化的推进，中国创新药企在全球市场的份额有望从目前来看 1% 向 5%-10% 上升、恒瑞等龙头企业的阶段性调整可能会为其后续管道国际化积累关键经验。

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