第一次！复旦队发现了帕金森病的新靶点，有望突破治疗难题。

02-22 07:09

原创殷梦昊曾译萱复旦大学

人们一直缺乏有效的药物和方法来阻止帕金森病的发展。北京时间今天凌晨(2月21日)，国家神经病医学中心、脑功能和脑部疾病国家重点实验室、复旦大学附属华山医院郁金泰团队在《科学》中发表（Science）这本杂志的原创成果使世界级的难题迎来了转机。

这项持续了五年的临床和基础研究首次发现了全新的帕金森病治疗靶点FAM171A2，并基于这一靶点发现了一种可以延缓病程的替代药物。预计帕金森病的诊断和干预将从疾病的早期阶段进行，并结合现有的对症治疗方法，可以实现帕金森病的“源头治理”，惠及数百万帕金森病患者。被《科学》杂志评论为“PD领域圣杯研究工作”。

值得一提的是，这次发现的蛋白质靶点非常创新。在此之前，学术界还没有对这种蛋白质进行任何功能性实验研究。下一步，研究小组将进一步明确蛋白质在神经系统中的生理和病理功能，探究蛋白质是否也可以作为其他东西。α-突触核蛋白病及其它神经退行性疾病的干扰靶点。

“从0到1”

首次破解帕金森病的核心机制，发现全新的靶点治疗

帕金森病（Parkinson's disease，简称PD)是仅次于阿尔茨海默病的第二常见神经退行性疾病，严重影响患者日常生活，致残率和死亡率较高。全球帕金森病患者人数预计将从2015年的700万增加到2040年的1300万，我国帕金森病患者总数约占全球一半。

但是，传统的药物和手术治疗都只针对疾病进行治疗，如补充胆碱、使用脑起搏器等，都不能减缓疾病的发展。

目前帕金森病的治疗方法主要是针对‘治标’，我们希望在‘治本’方面取得新的突破，从而实现‘源头治理’。

郁金泰在神经退行性疾病领域深耕近二十年，一直希望突破这一重大医疗难题。

研究表明，病理性α-帕金森病的主要发病蛋白是突触核蛋白。α-突触核蛋白的错误折叠和异常聚集会导致神经元死亡，像种子一样传播，侵入相邻的正常神经元，诱导更多的大脑区域α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。而且传播阶段到底是怎样进行的，又有哪些关键受体，一直都不清楚。

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帕金森病的病程进展机制及干涉方法

郁金泰团队通过近5年的潜心研究，明确了病理性α-神经元间突触核蛋白的传播“导火索”，并发现了一种替代药物，阻断了其传播过程，为帕金森病的治疗提供了新的思路。

最初，团队发现FAM171A2是帕金森病的风险基因，从大规模人群的全基因组关联分析中。经过一系列研究，团队确认神经元膜受体FAM171A2蛋白是促进病理性的。α-FAM171A2蛋白和突触核蛋白传递的关键首次在世界范围内揭示α-突触核蛋白的融合机制。

根据帕金森病患者临床样本分析，团队发现帕金森病患者大脑中的FAM171A2蛋白含量增加，且FAM171A2含量较高的患者大脑中的病理性α-突触核的蛋白质含量也越高。

研究小组通过一系列内外试验，发现FAM171A2在神经元细胞膜上替代结合病理性，就像“自动识别门”一样。α-突触核蛋白，并将其携带到神经元中，诱导神经元中的单一形式α-突触核蛋白折叠不正确，导致神经元死亡及其在神经元之间的传播。随后，研究小组通过转基因动物确认，将小鼠神经元上的FAM171A2敲掉，可以有效地控制小鼠帕金森病的发展。

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FAM171A2，帕金森病风险基因，可以结合病理性结合ɑ-突触核蛋白可以加速其在神经元之间的传播。小分子bemcentinib可以抑制FAM171A2和病理性ɑ-结合突触核蛋白

在帕金森病患者出现运动病之前十多年，大脑已经存在。α-突触核蛋白病理学。这项研究表明，原创新靶点FAM171A2有望通过靶向抑制疾病的临床前期、前驱和临床期间的病理性质来阻断。α-突触核蛋白的传播，延缓了帕金森病的发展。

AI赋能

突破当前知识结构，准确高效地选择未知靶点和分子药品

PD核心病理学的研究一直是世界各地相关行业科学家竞相探索的战略高地。此前，一些国际研究团队对病理学进行了研究α-研究了syn的传播机制，提出了一些潜在的受体，但是验证效果并不理想。

“这确实是一项非常困难的工作，因为神经系统本身非常复杂。”郁金泰认为，复旦团队之所以能够发现FAM171A2这一全新的目标，与AI协助和数据驱动的创新研究范式密切相关。

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郁金泰教授复旦大学附属华山医院

过去，帕金森病研究主要采用“假设驱动”的研究范式——根据现有的理论体系，研究人员推断某种蛋白质可能是病理性的。α-突触核蛋白在传播过程中起着重要的作用，然后通过设计实验得到证实。然而，体内的基因蛋白质数量极其庞大，选择这种方法意味着忽略了当前理论体系之外的许多概率。

相比之下，“数据驱动”是一个没有预设的基本思路。随着组学技术和数据分析技术的快速发展，郁金泰团队突破了“假设驱动”的研究范式，在所有基因中选择了潜在的目标，然后进行了内外基础实验验证。

"我们只需要对所有可以分析的数据进行分析，看看哪一种蛋白质效果明显." 通过对大规模群体全基因组关联分析的研究，团队最终在数万个基因中找到了FAM171A2的目标目标。

这种“神秘”的神经细胞膜蛋白从来没有受到学术界的关注，也没有任何参考文献。复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏记得花了大约一年的时间来确定实验条件，以探索FAM171A2是如何参与帕金森病的。

郁金泰认为：“基于传统的研究范式，我们无法找到它，只有在数据驱动下进行筛选，才能找到它。

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吴凯敏复旦大学附属华山医院博士后

接着，团队乘热打铁，继续寻找能干涉靶点、阻断病理性质的目标。α-syn传递的小分子药物。然而，由于团队对FAM171A2的结构一无所知，小分子库中有成千上万的候选人。如果按照传统方法逐一分析结构，无异于海底捞针，这也是之前相关研究成功率低的关键原因。

这时，AI for Science再次“展示了他的才华”。该团队利用人工智能技术预测其蛋白质结构，然后基于预测结构虚拟筛选小分子化合物。

“根据AI预测的蛋白质结构，我们可以看到哪些小分子可以与FAM171A2结合，将最高结合性的前几个小分子作为替代干扰分子，在体外实验和疾病模型中验证它们是否能起到阻隔作用，非常有效。”

由于AI协助科研的方式，郁金泰估计，球队在5年内完成了原本需要几十年甚至更长时间的工作。

最终，该团队成功地在7000多个小分子中找到了一种小分子化合物bemcentinib，这证实了它可以有效地抑制FAM171A2和病理性。α-结合突触核蛋白。

临床治疗

建立首种有效阻断帕金森病进展的治疗方法，扩大目标适用范围

郁金泰团队充分发挥学科交叉融合的优势，汇聚神经科学、生命科学、生物化学等方面的专业人才，将临床与基础研究紧密结合，共同接力实现突破。

郁金泰领导的临床医生团队熟悉临床需求，通过临床研究发现潜在的关键目标，并与脑转换研究所青年研究员袁鹏团队合作设计内外基础实验，证明目标是病理性的。α-参与帕金森病核心发病机制的突触核蛋白关键受体，选择潜在的小分子药物。中国科学院上海有机化学研究所生物化学交叉研究中心刘聪教授团队负责分析FAM171A2α-突触核蛋白相互作用的机制。

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第一排：郁金泰教授(左三)、袁鹏教授(左五)、刘聪教授(左二)、吴凯敏博士后(左四)

目前，该团队已提交国际专利申请，以干涉FAM171A2治疗帕金森病。下一步，我们将集中精力全面系统地抑制FAM171A2和病理性α-小分子药物、抗体疗法及基因治疗方法的临床前研发工作，突触核蛋白相互作用，并进一步将相关成果推向临床试验和临床治疗，建立世界上第一种创新的治疗方法，可有效阻断帕金森病的发展。

这不仅会给数百万帕金森病患者带来好消息，也标志着我国生物医学领域在帕金森病的整个链条自主创新道路上取得了里程碑意义上的重大进展，即“原始靶点发现-机制分析-产品研发”。

更值得注意的是，不同神经退行性疾病的发病机制存在共性，FAM171A2在帕金森病发病中起着关键作用，也可能与其他常见的神经退行性疾病有关，PD-1是多种癌症的关键干预目标。吴凯敏说:“目前，我们只知道冰山一角。

在现有基础上，团队将进一步深入研究，明确神经系统中FAM171A2的生理和病理功能，包括路易体痴呆症、多系统萎缩等。α-其他神经退行性疾病，如突触核蛋白病、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆等，提供了新的治疗目标。

回顾五年的探索之路，郁金泰对“原创创新”有了更深刻的认识——生物医药领域已经发展到现阶段，依靠单一的学科和传统的研究范式取得重大突破将变得困难，多学科交叉合作和创新的研究范式将是打破游戏的途径。

在治疗神经系统退行性疾病时，我们将继续关注关键的科学问题和临床需要，努力做出里程碑式的贡献。

复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏是本研究的第一作者，复旦大学附属华山医院郁金泰教授、复旦大学脑科转换研究所袁鹏教授、中国科学院上海有机化学研究所生物化学交叉研究中心刘聪教授是本研究的共同通信作者。该研究还得到了中国医科大学李家驿教授、中国科学院深圳先进技术研究院叶克强教授的指导和帮助，包括复旦大学附属华山医院王坚教授、崔梅教授、复旦大学李文生教授、舒友生教授、鲁伯邈教授、电子科技大学乐卫东教授。这项研究获得了2030年科技创新支持“脑科学与类脑研究”重点项目、国家自然科学基金、上海市重大科技项目等资金。

组稿

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文字

殷梦昊曾译萱

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成钊被访者提供

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