Cell发帖！复旦大学科学家绘制人类健康和疾病蛋白组图谱

2024-11-24

原创融合创新的复旦大学

大规模蛋白组学研究

能加深对健康和疾病的理解

但是蛋白质与健康与疾病的关系

仍然有许多不解之谜。

蛋白能否作为疾病预测和诊断？

生物学标志物和潜在的治疗目标？

郁金泰，复旦大学附属华山医院，毛颖团队

复旦大学脑智能科学与技术研究院联合复旦大学

冯建峰团队与程炜、冯建峰联合攻关

人类健康与疾病的蛋白质组图谱全面绘制

结合人工智能大数据分析方法

构建疾病诊断预测模型

发现26个新靶点用药治疗。

为准确的医疗和新药开发提供了重要的科学论证

相关成果

用“血浆蛋白健康与疾病组图谱”

（Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults）问题

刚刚在《细胞》中（Cell）杂志发布

多学科融合创新

为精准医学实施提供支持

随着全球人口的快速增长和老龄化，健康需求和疾病负担日益增加。疾病辅助治疗面临的主要挑战包括缺乏可靠的个体化风险预测模型，目前治疗方案的疗效和不良反应仍有待改善，这凸显了精准医学的重要性。

基于基因组学的精确医学研究已经取得了初步的效果，但是基因转录和翻译过程的复杂性阻碍了因果基因的识别，从而限制了精确医学的发展。蛋白质可以直观地反映人体的生物过程和临床表现，是了解疾病体系和开发新疗法的关键。

郁金泰教授与程炜教授多学科融合交叉团队对蛋白质组学的研究对阿尔茨海默病进行了敏锐的认识。（AD）通过血液和脑脊液蛋白组学的研究，预防、诊断和治疗的意义已经发现了AD新的诊断生物标志物，联合诊断精度高达98.7%。在Nature系列结果的初期发表 Human Behaviour、Nature 在Nature主刊中，Aging等期刊受到了高度评价。

在初期蛋白质组学研究的基础上，团队发现蛋白质组图谱缺乏全面的健康和疾病，这导致了许多尚未解决的问题。例如，早期发现的AD是否与AD特异性有关，或者与某些疾病有关？在疾病的病理生理机制中，这些蛋白质是否能促进对人类疾病的生物学分类？血浆蛋白对人类疾病的预测诊断效果如何，能否作为潜在的疾病治疗靶点？回答这些问题是一个巨大的挑战。人类的健康状况与蛋白质有着复杂的关系。此外，高维蛋白测序数据内部也有复杂的交互功能，使得数据的处理和分析过程极其繁琐和具有挑战性。

全面绘制健康和疾病蛋白组图谱。

对疾病发病机制进行深入分析

通过对53,026个人血液蛋白组数据的深入分析，该研究跨越了14.8年中位随诊期，建立了全面的蛋白组图谱。这个图表包括2,920种血液蛋白，406种以前的疾病，660种随诊新病，986种健康相关表型，揭示了168,100种蛋白-疾病的关联，554,488种蛋白-表型的关联。研究发现，超过650种蛋白质与至少50种疾病有关，超过1000种蛋白质表现出性别和年龄的异质。这些发现加深了我们对疾病共享和特定分子机制的认识，揭示了不同人群在疾病易感性方面的差异，为精确诊断和治疗提供了科学论证。

血液蛋白组图谱人类健康与疾病

研究还发现，免疫系统相关通道聚集在大多数疾病中，强调炎症在人类健康中的重要性。另外，对不同疾病之间生物学通道的对比分析，提高了对疾病病理生理相似性和异质性的认识。比如， AD和血管性痴呆症（VaD）与神经系统相关的共同通道中聚集了相关的蛋白质，而AD特异性通道大多与脂质代谢有关，VaD特异性通道与心脏有关。

传统的疾病分类策略一般是基于相似的临床表现和表型特征，而忽略了共同的分子基础。利用蛋白质组学的特点对660种疾病进行聚类，可以根据其相互交流的生长习性将这些疾病联系起来，进而重新审视疾病的类型和亚型。例如，各种阿尔茨海默病被分为相同疾病的亚群，其中包括精神、内分泌、心血管疾病等。基于此，研究团队进一步揭示了亚群的特征性生物通道，将生物相关疾病联系起来，有利于解释为什么患者同时出现看似无关的疾病，进一步加深了对疾病机制的理解，提高了治疗效果。

人工智能帮助全疾病谱预测/诊断

探索新的疾病诊断和治疗靶点

为了准确评估血液蛋白组在疾病预测和诊断中的临床价值，我们需要结合人工智能和大数据分析技术。血液高通量测序蛋白数据交互复杂，往往难以独立处理。人工智能算法可以高效提取关键特征，构建准确的预测/诊断模型。

利用人工智能和大数据分析技术，发现183种疾病中基于蛋白质的AUC值超过0.80，明显优于基于人口统计模型的人工智能和大数据分析技术，识别出具有潜在诊断预测价值的生物标志物，有助于提高疾病的早期发现精度。值得一提的是，GDF15被发现是预测和诊断各种疾病的关键蛋白质，在预测200种疾病方面排名第一，这表明GDF15在疾病的早期识别和风险评估中发挥着重要作用，将成为重要的生物标志。另外，EDA2R、NTproBNP、在许多疾病中，COL9A1和NEFL等蛋白质也表现出了良好的预测和诊断性能，表明它们在许多生物过程中起着核心作用，具有广泛的临床治疗潜力。

在疾病预测和诊断中，蛋白质的性能（A-B.血浆蛋白、人口统计和综合模型预测[A]和诊断[B]疾病的AUC值；C-D.疾病预测中的蛋白质[C]和诊断[D]关键度排序)

与此同时，通过整合蛋白质的数量状位点。（pQTL）与疾病全基因组相关的研究（GWAS）本研究利用孟德尔随机分析数据（MR）确定了474种与潜在因果相关的蛋白质-疾病，其中18种与神经精神疾病有关。搜索DrugBank和Therapeutic Target 根据Database2个数据库中的药物靶点信息，本研究为37种潜在药物提供了重新使用25个已知靶点的机会，例如重新定位BSG作为治疗抑郁症的潜在靶点。最后，通过评估MR发现的潜在目标的安全性，本研究确立了26个具有良好治疗潜力和安全性的新目标，为新药开发提供了重要线索。

血浆蛋白在疾病发病机制中起着关键作用，是治疗靶点的来源。根据对历史药物开发项目数据的评估，有遗传证据支持的靶点——适应症更有可能在药物开发中取得成功。本研究发现，蛋白质-疾病的逻辑关系将极大地帮助疾病的药物再利用和新药物开发。

开放共享资源

帮助精确的医学研究

为进一步促进科研和精准医疗的发展，本研究建立了一个可开放访问的蛋白质组-表形组资源数据库Proteomeome-Phenome Atlas（https://proteome-phenome-atlas.com/）。这个数据库不仅可以帮助科学家更好地了解疾病的生物机制，还可以加快疾病生物标志物的识别，预测诊断模型和治疗目标的发展，为精准医学的实施提供强有力的支持。

Proteome-Phenome 首页Atlas数据库首页

该研究绘制的人类健康和疾病蛋白组图谱揭示了血浆蛋白在疾病诊断、预测和治疗方面的潜在实用价值。与此同时，该研究还为临床实践提供了科学论证，有利于疾病的早期检查、精确分层和个性化治疗。未来，基于这个开放的蛋白质组学图，研究人员将能够更深入地探索疾病的发病机制，促进生物标志物和预测/诊断模型的发展，探索新的治疗目标，为精准医学的发展奠定基础。

多学科交叉融合创新团队由神经临床医生、人工智能、数学、脑科学等专家组成。

复旦大学附属华山医院博士生邓悦婷、复旦大学脑智能科学与技术研究所青年研究人员尤佳等为共同第一作者。郁金泰、毛颖教授、复旦大学脑智能科学与技术研究院程炜、冯建峰教授是复旦大学附属华山医院的论文通讯作者。该研究得到了2030年“脑科学与类脑研究”重点项目、国家重点R&D计划、国家自然科学基金等资金的支持。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01268-6

来源

附属华山医院，类脑智能科学与技术研究所

责编

殷梦昊

编辑

曾译萱徐沁芃

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