“狙击战”是肺癌明星的目标

间变性淋巴瘤激酶激酶是一种非小细胞癌。（ALK）一直以来，基因重排备受关注。

一方面，患者不可避免地面临抗药问题，需要更高效的新疗法；另一方面，制药公司从未停止追求提高初期治疗患者的疗效。

在ALK抑制剂领域，新药层出不穷，被认为是“铁打的明星靶点，流水的药王”。

放眼世界，ALK抑制剂的竞争仍在走向一个新的高度。在这场激烈的竞争中，国内公司并没有缺席，亚盛药业迎来了最新的进步。

近日，亚盛药业APG-2449获得CDE许可，将开展两项注册III期临床研究，用于治疗非小细胞癌。

APG-2449是亚盛药业自主开发的小分子FAK抑制剂，具有口服活性，是第三代ALK/ROS1 TKI，FAK抑制剂也是国内首个获得CDE许可进行临床试验的。

这可能意味着国产药品打乱ALK靶点格局的节点越来越近，也预示着中国创新药品的下一个重磅产品已经在路上。

必争之地

“得肺癌的人得天下”这句话在肿瘤领域广为人知。肺癌是中国恶性肿瘤患病和死亡的首要原因。癌症患者数量众多，一直是制药公司的必争之地，这也是ALK目标成为制药公司追求的热点的核心原因。

另一方面，ALK重排患者在非小细胞癌领域规模较大。

根据华创证券的调查报告， ALK阳性非小细胞肺约占所有非小细胞肺的3%-7%。肺癌是世界上患病率最高的癌症类型。根据国家癌症中心发布的研究报告，2022年中国新增癌症患者达到106万。因此，中国每年可能有6万多名新确诊的ALK重排非小细胞癌患者。如果我们看看世界，新增患者的总数会更大。

另一方面，ALK重排患者在治疗中有显著的“累积效应”。ALK重排被称为“裸钻突变”，因为靶向药物疗效显著，用药周期趋于慢性病管理:

洛拉替尼作为一线治疗ALK阳性非小细胞癌的CROWN研究，在今年的ASCO会议上，5年随访数据显示，洛拉替尼治疗组患者5年无进展生存率达到60%，中位无进展生存期尚未达到。

这就是说，随着时间的推移，ALK阳性非小细胞癌患者的累计人数将逐步增加，相应的用药人数也将不断扩大。

所以，全球ALK靶点市场从来不缺重药。如图所示，2023年全球ALK抑制剂市场规模超过25亿美元，其中阿来替尼领先者销售额达17亿美元，辉瑞洛拉替尼销售额达5亿美元。

目前，ALK领域的治疗需求远未得到充分满足。一方面，耐药性是一个不可避免的挑战。市场上约50%的患者接受第一代或第二代ALK。 第三代ALKI治疗后会出现耐药性突变， 虽然TKI洛拉替尼的耐药性还不清楚，但是很多研究表明，多重ALK基因变异会逐渐削弱洛拉替尼的疗效，导致药物效果受到限制。

另外，在一线治疗中，药物仍然存在许多不足。例如，根据CROWN的研究，洛拉替尼CNS不良事件的发生率为35%，经过18.3个月的随访，仍有38%的患者没有减少毒性。要知道，洛拉替尼治疗中有很多CNS反应，不仅包括癫痫发作、精神影响、言语、精神面貌和睡眠变化，还包括认知功能(如概念、记忆、时空定位、注意力等)。).、情感(包括自杀的想法)，所以会影响一些病人的生活和工作。由于中枢神经系统的影响，1.5%的患者永久停药，9%的患者停药，8%的患者减少剂量，这也使得治疗难以持续。

如今，随着肿瘤治疗逐渐转向“慢性病化”管理，ALK抑制剂的用药安全越来越受到重视。洛拉替尼虽然疗效显著，但考虑到安全问题，作为一线治疗的选择仍然存在很大争议。

所以，在ALK靶点领域，突破空间始终为实力药企开放。

实力秀场

在ALK目标领域，国内分子注定是值得关注的。核心原因是国内制药公司不仅跟上了R&D的节奏，还在思维上进行了创新。

比如，APG-FAK///2449ALKFAK(粘斑激酶)信号是ROS1三联TKI的突破性联动。FAK作为一个重要的信号传导目标，已经被证明能够引导各种抗癌药物的耐药性。换句话说，APG-2449选择更有针对性的“解题思路”，有望带来更好的肿瘤抑制效果。

APG-2449的潜力也初步显示在今年ASCO会议上发布的数据。另一方面，生物标志物的研究结果表明，对于第二代ALK 耐药性TKI NSCLC 基线肿瘤组织中的磷酸化FAK病人（pFAK）APG-2449治疗后表达水平与无进展生存期成正相关，提醒PFAK上升可能与二代ALK有关。 耐药性与TKI有关。

另外，二代ALK 在NSCLC病人中，TKI治疗耐药或初治，APG-2449都显示出极其突出的效果。

在没有TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者中，ORR达到78.6%；在2代ALK 在NSCLC患者中，45.5%的患者达到了PR，TKI治疗耐药，不能靶向旁通基因突变。如图所示，无论是针对初治病人还是耐药病人，APG-与洛拉替尼相比，2449的潜在效果更好。

而且，APG-2449对脑转移疾病也有很强的抑制作用，之前的脑脊液PK分析证实 APG-血脑屏障可通过2449。12例接受RP2D治疗的患者基线有脑转移，其中9例达到颅内疾病PR，其ORR为75.0%。根据统计，大约20-40%的ALK阳性患者在治疗前有脑转移，因此需要ALK-TKI具有较强的血脑屏障通过能力，对脑部肿瘤也有较好的控制作用。

在安全方面，APG-2449主要是1-2级TRAEs，临床可控，避免了与TRK相关的神经毒性。

无论是成为耐药性患者的选择，还是成为ALK重排的一线治疗方法，它都保持了ALK的活性，同时又具有脑透水性，APG-2449具有很高的潜力。APG-2449获得的临床许可证是“同时进行”的，既有耐药性的临床探索，也有一线疗法的布局:

一是APG-2449对比含铂化疗治疗二代ALK耐药/不耐受的晚期NSCLC病人；二是APG-2449对比克唑替尼治疗一线晚期/局部NSCLC病人。

就临床设计而言，APG-2449胜算极大。作为第一代ALK，克唑替尼最早上市。-TKI，新一代分子的进攻已经难以招架。上述CROWN研究对照组为克唑替尼，克唑替尼组患者mPFS仅为9.1个月，在洛拉替尼5年随访未达到中位且无进展生存期的情况下。按照这个逻辑，APG-2449的潜在战斗力甚至优于洛拉替尼，胜率显然会更大。

很显然，APG-在ALK目标领域，2449可能会成为搅局者，同时也有望成为中国创新药物的下一大产品。

ALK-TKI上限从全球角度来看，兼顾疗效和安全优势。今年的ESMO会议上，ALK-TKI NVL-655公布了优于洛拉替尼的潜在数据，被市场所期待。乐观的分析师预测，NVL-未来655的潜在市场峰值可能超过60亿美元。

而且如果研发顺利，APG-事实上，2449的上限可能高于NVL-655。APG-如果能够成功上市，2449实际上起到了一石二鸟的作用：

不仅成功地卡在ALK领域，而且在FAK目标领域，APG-预计2449将成为世界上第一批FAK抑制剂，实现超车。

目前，APG-2449是国内首个获得CDE许可进行临床试验的FAK抑制剂。在抗肿瘤领域，FAK抑制剂有望以非常敏感的方式与许多靶向药物联合使用。换句话说，如果你能突破它，APG-2449有望成为许多新兴肿瘤治疗联合治疗的首选伴侣。

一招妙棋，APG-预计2449将同时解锁两个应用领域，彻底打开市场天花板。

亚盛“裂变”

未来，我们可能会见证更多像APG-2449这样的药物崛起。核心原因是一些创新药企已经完成了核心能力的建设，这种能力可以成功复制。

回顾亚盛药业的发展历程，APG-2449的攻击可能只是常规操作。此前，亚盛药业在血液瘤领域已充分展现实力。

2021年11月，获批上市的亚盛药业耐立克是中国唯一的第三代BCR-ABL抑制剂，是慢性髓细胞白血病。（CML）慢性期（CP）或加快期（AP）病人带来了更好的治疗选择。

它在血瘤领域的攻击就此拉开帷幕。根据临床探索，耐立克不仅将成为一代、二代BCR-ABL抑制剂耐药性患者的解决方案，而且对Ponatinib和Asciminib耐药性患者仍然有效。

另外，除了CML领域，耐立克也在加速扩张。新诊断的Pha结合化疗治疗。 关键注册III期ALL患者的临床研究已进入患者入组阶段，有望成为国内首次获准Ph治疗Ph。 TKI药物ALL。

与此同时，新管道Bcl-2抑制剂APG-2575也在血液瘤适应症领域向一线治疗迈进。2023年，APG-2575联合阿可替尼用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）全球三期临床病人一线治疗已获批准。

根据公司财务报告，APG-2575将于2024年提交上市申请。如无意外，APG-国产BCL-2抑制剂将在2575上市。

随着耐立克和Bcl-2抑制剂APG-2575的配合，亚盛制药在血瘤领域的版图逐渐从“C到A到M”展开。

C是指CML(慢性髓细胞白血病)和CLL(慢性淋巴细胞白血病)；A指ALL(急性淋巴细胞白血病)和AML(急性髓系白血病)；M是指MDS(骨髓增生异常综合征)和MM(多发性骨髓瘤)。

在肿瘤领域，亚盛药业的布局就像一场接力赛：潜在分子&适应症总是在合适的时间推出，从血液瘤到实体瘤。

而且亚盛药业之所以能做到这一点，本质上就是其能力的裂变：

具有极为突出的全球前瞻性，视野开阔，以及足够强大的R&D和临床实力，能够源源不断地生产出具有国际竞争力的商品。

也就是说，亚盛药业的成功并不局限于耐立克，APG-在2449等管道上，后续会有更多惊喜分子，在适当的节点给市场带来惊喜。

目前，市场也看到了这一点。在港股，创新药业的走势呈现出鲜明的两极分化。今年以来，虽然市场情绪不佳，但亚盛药业的增长率仍接近50%。

这也越来越告诉我们，在中国创新药业的浪潮中，洗牌将成为常态，但真正具有长期竞争力的公司不会被淘汰，其价值也不会被忽视。

本文来自微信微信官方账号“氨基观察”（ID：anjiguancha），作者：蔡九，36氪经授权发布。

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