RNAi，夹缝生存 老二

研制了世界上第一款获批上市的RNAi药品，验证了RNAi的技术路线；持有5款上市RNAi药品，销量持续上升；股价一路大踏步前进，市值接近300亿美元，成功完成了阶级跃迁。

在过去的几年里，这是RNAi跑道领袖Alnylam的故事。

然而，作为RNAi赛道的第二个孩子，Arrowhead的发展可以说是运气不好，成立时间最长，但到目前为止，还没有一个管道正在商业化。

尤其当整个跑道经历了高开低走，再次爆发时，Arrowhead的处境并不乐观。

账户资金短缺，在今年四月低价融资前，只能维持一年的经营；

即使核心管道之一的临床成功，股价持续低迷，申请上市也在即…

技术没有问题，但是Arrowhead并没有得到市场的认可。表面上看，这是因为钱包上的钱无法承受伟大的梦想。

从根本上说，它揭示了Arrowhead在战略上的“错误”。自2019年以来，企业改变了资本战略，不再向市场融资，而是依靠BD维持经营；在逆境和严冬期间，企业仍然选择扩张。

与R&D失败的风险相比，这种“错误”在市场眼中可能更致命。这再次提醒我们，技术的发展和创新很重要，但面对各种不确定性，如何在复杂多变的市场环境中制定和实施稳定的资本战略也很重要。

01有梦想的野心家

RNAi有很多优点。首先，机制研究明确表示，从上游开始降解mRNA，具有类似的催化作用。其次，根据碱基互保匹配原则，RNAi药物开发类似于编程，开发成功率高于小分子；RNA再装修后降解时间长，降低了依从性。

RNAi技术原理清晰，获得诺贝尔奖。在早期，它赢得了许多企业的青睐和赌注。不幸的是，由于交付和稳定性等问题，大多数公司选择放弃。

当行业陷入困境时，Arrowhead通过收购罗氏、诺华的siRNA资产，获得了关键的专利技术储备，为其未来的发展奠定了基础。

与此同时，Arrowhead通过绕开Alnylam的专利限制，形成了一个专属的TRiM平台。在RNAi领域，交付问题是决定性胜利的关键。目前，RNAi领域常用的交付技术是Alnylam公司开发的GalNAc，但RNAi疗法的应用受到限制，因为它不能瞄准肝脏以外的组织。

TRiM平台Arrowhead的肝外递送能力已初步得到验证，显示出应用于肺部、肌肉、中枢系统等多个组织的潜力。基于此，Arrowhead建立了肝脏疾病、心血管疾病和靶向肺、肌肉和神经系统的R&D管道。目前，R&D管道有16种，其中3种已进入临床III期:ARO-APOC3（Plozasiran）、ARO-ANG3、Fazirsiran。

在RNAi领域，一个共同点是药物表现出平台化的特点。就像ADC一样。、就像MRNA技术平台一样，经过验证，可以不断地孵化新的管道。

对Arrowhead企业CEO来说，只做一种药就是赌博，要利用RNAi平台的优势，多做药，争取突破。

所以，无论是Alnylam还是Arrowhead，管道都有10个起点。前一种提出了“p5”ד25”战略，计划在2025年之前有20多个临床项目，而Arrowhead则提出“2025 in “25”发展战略，计划在2025年进入临床试验或上市20种合作或全资药品。

每个人都是有梦想的野心家。与Alnylam不同的是，Arrowhead已经持有5种获批上市的RNAi药品，它们仍然在证明自己的道路上。

02战略“错误”

对管道丰富的biotech来说，理想是极其昂贵的。

虽然技术很重要，但更重要的是，只有根据技术平台选择合适的适应症，高效推进临床，才能获得一线活力。这一切的前提是钱。

每次开启临床试验，就是开启一台烧钱机。所以，支持biotech临床实践，并最终转化为biopharma需要大量的资金支持。

而且在这一过程中，Arrowhead犯了一个战略上的“错误”。

Arrowhead在发展过程中经历了两次危机，第一次是2011年的全行业困境，第二次是2016年乙肝管道ARC-520的II期临床，FDA因安全问题被叫停。

这种困境促使Arrowhead大喊“活下去”，裁员1/3。、回到R&D。在此之前，Arrowhead最频繁的行动是剥离资产和融资。自2019年以来，Arrowhead放弃了原有的股票融资方式，开启了依靠BD维持企业经营的阶段。合作企业包括强生。GSK、MNC，如安进、武田等。

在过去的几年里，Arrowhead每年可以获得近2亿美元的首付。根据2023年的财务报告，年收入为2.41亿美元，其中大部分来自大型制药公司的合作收入。

对于普通的biotech来说，这样稳定的“现金流”可能足够了，因为它通常专注于1-2个核心管道，但对于野心家来说，这还不够。

在过去的几年里，Arrowhead的运营费用超过了4亿美元。截至2023财年，账户上的现金只有4亿美元，尽管企业在财务报告中表示，未来12个月总资产支持运营绰绰有余。

但是，在迎来真正的商业化成功之前，如此岌岌可危的财务储备，显然很难得到市场的认可，股价一直徘徊在30美元左右。

尽管CEO对公司从2019年开始就没有融资事件感到非常自豪，但事实上，对于biotech来说，这并不是一件值得吹捧的事，而是一个战略失误。

由于药品上市需要时间，药品上市后需要多年才能平衡盈亏。参考吉利德、安进、福泰制药等公司，可能需要10年才能迎来第一款商业药品，但可能需要20年才能实现稳定的收益。

在此期间，为了维持高额的R&D投资，有必要保证持续的资本活水，否则Biopharma的梦想将是一场夜谈。也就是说，所有的biotech都应该积极赚钱，储备粮草，然后才能促进自我造血。

03逆势扩张需要谨慎

与Arrowhead形成鲜明对比的是Alnylam。尽管从2018年开始，后者几乎每年都有一种药物获批上市，而且五种产品的销售增长迅速，正在向盈亏平衡方向发展。但是，Alnylam并没有放过任何可以通过融资、合作和授权赚钱的方式。

Alnylam建议，在2020年药品市场最火爆、融资最容易的时候，开始明确规划未来的收支时间表，开始盈利。

Alnylam的现金流依然充足，2022年底账户现金接近22亿美元，这种积极的赚钱态度和“传统”的规划，使得Alnylam的现金流在技术退潮期间依然充足；2023年底，这个数字超过了24亿美元。

在商业战略层面上，Alnylam拉开与Arrowhead市值差距的关键因素之一，也可能是商品和商业因素之外。当前，Alnylam的市值接近300亿美元，而Arrowhead的市值接近35亿美元。

Arrowhead的股价在过去的几年里一直处于低位。尽管公司提供了一系列催化剂，但股价仍然低迷。

今年6月，Plozasiran的核心管道之一如期公布了三期探索的顶线结果。这是一种针对APOC3基因的RNAi药物，可以治疗家族性乳糜泻综合征(FCS)。

数据显示，在第10个月，Plozasiran在统计学上显著地完成了甘油三酯中位数下降80%，APOC3平均下降94%；与安慰剂相比，急性胰腺炎的发病率明显降低；安全性也很好，Arrowhead计划在第四季度提交上市申请。

这样的消息并没有提高Arrowhead的股价。一方面，作为一种超级罕见的遗传病，FCS的市场规模很小。Plozasiran的真正亮点是后续高甘油三酯血症等适应症的扩张；另一方面，财务储备不足也影响了市场信心，因为管道和公司逆势扩张铺得很大。

根据Betaville今年2月发布的一项“不成熟”数据，Arrowhead拒绝了每股45美元左右的初始收购价格，当时其股价约为30美元。

Arrowhead仍然不愿意在逆势中放弃自己的欲望。归根结底，公司的技术没有问题。在2023年的财务报告中，它甚至喊出了“20 in “25”战略，要继续推进越来越多的临床工程；同时，企业也要扩大实验室，建立生产基地。

这意味着，随着大多数创新药企积极降低成本的选择，Arrowhead仍在逆势扩张。当每个人都在缩短衣服时，这意味着这个行业正处于逆境中。只有想办法“活下去”，才能迎来下一轮繁荣。

逆势而上，扩张必须谨慎。在最后一个家庭通过技术后，Moderna和BioNTech开始疯狂地扩大管道。他们的共同点是子弹充足，账户上有数百亿美元的现金。

无论Moderna还是BioNTech，发展轨迹都很难复制。而且大多数biotech的关键生存方式，就是在可以融资的时候融资，多多越好，而不是在需要钱的时候想到融资。因为当你需要钱的时候，你可能没有融资窗口，或者只能被迫低价融资：

四月，Arrowhead宣布完成了一轮4.5亿美元的增发融资，增发价格为每股28.5美元。

本文来自微信微信官方账号“氨基观察”（ID：anjiguancha），作者：武月，36氪经授权发布。

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