GPRC5D，多发性骨髓瘤潜力靶点
最近，礼新医药和阿斯利康联合宣布，双方对GPRC5D抗体偶联药物进行靶向（ADC）LM-305全球开发与商业权益达成独家许可协议。该项目是目前临床前阶段的潜在同类创新型ADC分子。
根据协议条款，阿斯利康将获得LM-305的独家全球研发和商业化许可。礼新医药可以获得基于全球净销售额的5500万美元首付和梯度销售份额，包括最近的里程碑支付、5.45亿美元的开发和商业里程碑支付。
据悉，LM-305是由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和细胞毒素负载单甲基奥瑞他汀的新型GPRC5D靶向ADC，具有同类首创分子潜力。 E (MMAE) 构图，是礼新医药基于独家ADC平台自主研发的第二款产品。GPRC5D目标也引起了业界的关注，因为LM-305的授权交易已经完成。
1
GPRC5D和多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（MM）它是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液恶性肿瘤。它起源于骨髓造血组织的恶性浆细胞增殖，可破坏骨骼、免疫系统、肾脏和红细胞的数量，一般导致广泛的骨骼损伤、骨质减少和病理性骨折。MM通常发生在老年人中。随着中国人口老龄化的日益严重，预计2024年MM患者人数将增加到16.72万人，2030年将进一步增加到26.63万人。
目前，系统治疗主要用于MM治疗，包括化疗、放射治疗、自体干细胞移植等。靶向治疗主要包括蛋白酶抑制剂如沙利度胺、卡非佐米、抗CD38单抗和靶向BCMA的CAR-T细胞治疗等。
虽然治疗方法很多，但大多数MM患者在缓解后仍会复发。特别是对于BCMA低表达或阴性相关的复发病例，虽然目标BCMA的CAR-T细胞疗法已经被允许上市，但这类药物的疗效并不乐观。因此，在MM领域找到新的治疗目标已经成为一个迫切的需求。
GPCR(G蛋白偶联受体)是一种膜受体蛋白家族，在人体内发挥着一系列重要作用。它传递各种信号，控制细胞生长、基因转录、翻译后调节等生物反应，对炎症、心血管疾病、肿瘤等疾病的发生和发展有重要影响。
GPRC5D是GPCR家族C组5成员D，属于7次跨膜蛋白的孤儿受体。结果表明，GPRC5D在原代多发性骨髓瘤细胞表面表现较高，但在正常组织中仅限于毛囊区域。研究表明，GPRC5D在65%的多发性骨髓瘤患者中有50%以上的表达阀值，其表达水平与目标BCMA相对独立。所以GPRC5D是MM治疗的潜在目标。
GPCR结构和信号通路简述
2
R&D靶向GPRC5D药品的进展
目前GPRC5D已经有了双抗，ADC、CAR-T细胞、CAR-NK细胞等药物方法。GPRC5D/CD3双抗Talquetamabab比较领先（JNJ-RG6234，64407564，罗氏。
部分研究GPRC5D药品
Talquetamab它是一种通用的T细胞跳转双特异性抗体，同时靶向GPRC5D和CD3。它可以治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，至少已经接受过四线治疗。强生在去年12月向FDA提交了上市申请，这是中国、美国和欧洲监管机构颁发的突破性治疗。
美国血液学会将于2022年（ASH）年会上公布的一项II期临床数据显示，每周接受0.4的中位5线治疗复发或难治性MM患者。 mg/kg与0.8 mg在Talquetamab治疗之后，ORR分别为74.1%和73.1%，中间位置减少时间。（DOR）超过9个月。预计今年下半年，Talquetamab将公布治疗复发或难治性MM的进一步结果。
RG6234它是罗氏研制的靶向GPRC5D和CD3双特异性抗体，具有独特的双特异性抗体结构，包括两个蛋白域和一个蛋白域与靶点结合。RG6234的ORR在I期临床试验中达到71.4%，其中52.4%的患者得到了很好的缓解。
OriCAR-017CAR-T备选产品是基于原始生物自主创新的OriAb和OriCAR技术平台开发的目标GPRC5D目标。OriCAR平台具有加倍提高记忆免疫细胞扩增效率的优点，能有效提高体内CAR-T的抗肿瘤活性和持久性，能有效抑制肿瘤，防止复发。
在2022 在ASCO年会上，原生物公布了OriCAR-017医治难治MM的I期临床数据。疗效方面，10例患者中位随诊时间为175天，ORR为10例。 100%，sCR(严格意义上的完全缓解) 为60%，VGPR(很好的部分缓解)是30%，PR(部分缓解)为10%。先前受到过 BCMA CAR-T 2例sCR病人在5里治疗。、2例VGPR、1例PR。关于神经毒性综合征的不良反应，无剂量约束性毒性或严重不良事件报告，无免疫细胞治疗。
BMS-986393目标GPRC5D是BMS开发的。 CAR-T细胞疗法。在2022 BMS在ASH会议上公布了BMS-986393的I期数据。数据显示，在14例可以评估初始临床反应的患者中，有12例有反应，ORR达到86%，包括BCMA靶向治疗和BCMA。 CAR-病人进行T细胞治疗。所有剂量水平的中位DOR尚未达到，中位随访时间为4.0个月，目前仍有88%的患者在随访。在安全方面，65%的患者报告了3/4级与BMS-986393相关的突发不良反应，最常见的是中性粒细胞减少和血小板减少。
MCARH109这是一个纪念斯隆凯瑟琳中心（MSKCC）和Eureka一起 目标GPRC5D5D,Therapeutics联合开发 CAR-T细胞疗法。MCARH109在体外研究中表现出良好的疗效，同时在BCMA耐药模型中也表现出良好的活性。
在I期临床研究中，共评估了17例复发性难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者在接受MCARH109治疗之前已经接受了4线治疗。17名患者接受4种不同剂量的MCARH109治疗:25名×106，50×106，150×106和450×106 CAR-T 细胞剂量。
资料表明，整个剂量组的ORR为71%，VGPR为59%，CR为35%。但在25-150×在106剂量组中，整体ORR为58%，VGPR为42%，CR为25%。总ORR为70%，CR为60%，这些患者接受过BCMA靶向治疗。整体ORR也是71%，VGPR是57%，CR是29%，这些病人没有接受过BCMA靶向治疗。另外，病人的最大耐受剂量是150。×106 CAR T细胞。
除了双抗、CAR-除了T疗法之外，先博生物还开发了双靶向CAR-NK疗法SNC112，靶向BCMA/GPRC5D。根据临床前的数据，SNC112对肿瘤细胞的杀伤效果明显优于两个单目CAR-NK产品，在BCMA抗原逃逸模型中，显著优于BCMA。 CAR-NK的抗肿瘤作用。所以SNC112很可能成为MM病人最好的新型通用细胞治疗产品。
目前，GPRC5D作为一个新发现的目标，并没有太多的布局公司，但其临床实力不容小觑。随着临床实力的逐步突出，越来越多的企业进入其中。在MM治疗领域，GPRC5D有望成为接力CD38、下一个热门的BCMA靶点。
参考资料：
1. Joshua Li, et al. The Molecule Pages database. Nature. 2002.
2. https://www.jnj.com/janssen-presents-new-data-for-talquetamab-a-first-in-class-gprc5dxcd33-bispecific-antibody-suggesting-durable-responses-in-patients-with-heavily-pretreated-multiple-myeloma.
3. Janssen Presents New Data for Talquetamab, a First-in-Class D3GPRC5DxCD Bispecific Antibody, Suggesting Durable Responses in Patients with Heavily Pretreated Multiple Myeloma.
4. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells DOI: 10.1126/scitranslmed.aau7746.
u200b
最近，礼新医药和阿斯利康联合宣布，双方对GPRC5D抗体偶联药物进行靶向（ADC）LM-305全球开发与商业权益达成独家许可协议。该项目是目前临床前阶段的潜在同类创新型ADC分子。
根据协议条款，阿斯利康将获得LM-305的独家全球研发和商业化许可。礼新医药可以获得基于全球净销售额的5500万美元首付和梯度销售份额，包括最近的里程碑支付、5.45亿美元的开发和商业里程碑支付。
据悉，LM-305是由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和细胞毒素负载单甲基奥瑞他汀的新型GPRC5D靶向ADC，具有同类首创分子潜力。 E (MMAE) 构图，是礼新医药基于独家ADC平台自主研发的第二款产品。GPRC5D目标也引起了业界的关注，因为LM-305的授权交易已经完成。
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GPRC5D和多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（MM）它是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液恶性肿瘤。它起源于骨髓造血组织的恶性浆细胞增殖，可破坏骨骼、免疫系统、肾脏和红细胞的数量，一般导致广泛的骨骼损伤、骨质减少和病理性骨折。MM通常发生在老年人中。随着中国人口老龄化的日益严重，预计2024年MM患者人数将增加到16.72万人，2030年将进一步增加到26.63万人。
目前，系统治疗主要用于MM治疗，包括化疗、放射治疗、自体干细胞移植等。靶向治疗主要包括蛋白酶抑制剂如沙利度胺、卡非佐米、抗CD38单抗和靶向BCMA的CAR-T细胞治疗等。
虽然治疗方法很多，但大多数MM患者在缓解后仍会复发。特别是对于BCMA低表达或阴性相关的复发病例，虽然目标BCMA的CAR-T细胞疗法已经被允许上市，但这类药物的疗效并不乐观。因此，在MM领域找到新的治疗目标已经成为一个迫切的需求。
GPCR(G蛋白偶联受体)是一种膜受体蛋白家族，在人体内发挥着一系列重要作用。它传递各种信号，控制细胞生长、基因转录、翻译后调节等生物反应，对炎症、心血管疾病、肿瘤等疾病的发生和发展有重要影响。
GPRC5D是GPCR家族C组5成员D，属于7次跨膜蛋白的孤儿受体。结果表明，GPRC5D在原代多发性骨髓瘤细胞表面表现较高，但在正常组织中仅限于毛囊区域。研究表明，GPRC5D在65%的多发性骨髓瘤患者中有50%以上的表达阀值，其表达水平与目标BCMA相对独立。所以GPRC5D是MM治疗的潜在目标。
GPCR结构和信号通路简述
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R&D靶向GPRC5D药品的进展
目前GPRC5D已经有了双抗，ADC、CAR-T细胞、CAR-NK细胞等药物方法。GPRC5D/CD3双抗Talquetamabab比较领先（JNJ-RG6234，64407564，罗氏。
部分研究GPRC5D药品
Talquetamab它是一种通用的T细胞跳转双特异性抗体，同时靶向GPRC5D和CD3。它可以治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，至少已经接受过四线治疗。强生在去年12月向FDA提交了上市申请，这是中国、美国和欧洲监管机构颁发的突破性治疗。
美国血液学会将于2022年（ASH）年会上公布的一项II期临床数据显示，每周接受0.4的中位5线治疗复发或难治性MM患者。 mg/kg与0.8 mg在Talquetamab治疗之后，ORR分别为74.1%和73.1%，中间位置减少时间。（DOR）超过9个月。预计今年下半年，Talquetamab将公布治疗复发或难治性MM的进一步结果。
RG6234它是罗氏研制的靶向GPRC5D和CD3双特异性抗体，具有独特的双特异性抗体结构，包括两个蛋白域和一个蛋白域与靶点结合。RG6234的ORR在I期临床试验中达到71.4%，其中52.4%的患者得到了很好的缓解。
OriCAR-017CAR-T备选产品是基于原始生物自主创新的OriAb和OriCAR技术平台开发的目标GPRC5D目标。OriCAR平台具有加倍提高记忆免疫细胞扩增效率的优点，能有效提高体内CAR-T的抗肿瘤活性和持久性，能有效抑制肿瘤，防止复发。
在2022 在ASCO年会上，原生物公布了OriCAR-017医治难治MM的I期临床数据。疗效方面，10例患者中位随诊时间为175天，ORR为10例。 100%，sCR(严格意义上的完全缓解) 为60%，VGPR(很好的部分缓解)是30%，PR(部分缓解)为10%。先前受到过 BCMA CAR-T 2例sCR病人在5里治疗。、2例VGPR、1例PR。关于神经毒性综合征的不良反应，无剂量约束性毒性或严重不良事件报告，无免疫细胞治疗。
BMS-986393目标GPRC5D是BMS开发的。 CAR-T细胞疗法。在2022 BMS在ASH会议上公布了BMS-986393的I期数据。数据显示，在14例可以评估初始临床反应的患者中，有12例有反应，ORR达到86%，包括BCMA靶向治疗和BCMA。 CAR-病人进行T细胞治疗。所有剂量水平的中位DOR尚未达到，中位随访时间为4.0个月，目前仍有88%的患者在随访。在安全方面，65%的患者报告了3/4级与BMS-986393相关的突发不良反应，最常见的是中性粒细胞减少和血小板减少。
MCARH109这是一个纪念斯隆凯瑟琳中心（MSKCC）和Eureka一起 目标GPRC5D5D,Therapeutics联合开发 CAR-T细胞疗法。MCARH109在体外研究中表现出良好的疗效，同时在BCMA耐药模型中也表现出良好的活性。
在I期临床研究中，共评估了17例复发性难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者在接受MCARH109治疗之前已经接受了4线治疗。17名患者接受4种不同剂量的MCARH109治疗:25名×106，50×106，150×106和450×106 CAR-T 细胞剂量。
资料表明，整个剂量组的ORR为71%，VGPR为59%，CR为35%。但在25-150×在106剂量组中，整体ORR为58%，VGPR为42%，CR为25%。总ORR为70%，CR为60%，这些患者接受过BCMA靶向治疗。整体ORR也是71%，VGPR是57%，CR是29%，这些病人没有接受过BCMA靶向治疗。另外，病人的最大耐受剂量是150。×106 CAR T细胞。
除了双抗、CAR-除了T疗法之外，先博生物还开发了双靶向CAR-NK疗法SNC112，靶向BCMA/GPRC5D。根据临床前的数据，SNC112对肿瘤细胞的杀伤效果明显优于两个单目CAR-NK产品，在BCMA抗原逃逸模型中，显著优于BCMA。 CAR-NK的抗肿瘤作用。所以SNC112很可能成为MM病人最好的新型通用细胞治疗产品。
目前，GPRC5D作为一个新发现的目标，并没有太多的布局公司，但其临床实力不容小觑。随着临床实力的逐步突出，越来越多的企业进入其中。在MM治疗领域，GPRC5D有望成为接力CD38、下一个热门的BCMA靶点。
参考资料：
1. Joshua Li, et al. The Molecule Pages database. Nature. 2002.
2. https://www.jnj.com/janssen-presents-new-data-for-talquetamab-a-first-in-class-gprc5dxcd33-bispecific-antibody-suggesting-durable-responses-in-patients-with-heavily-pretreated-multiple-myeloma.
3. Janssen Presents New Data for Talquetamab, a First-in-Class D3GPRC5DxCD Bispecific Antibody, Suggesting Durable Responses in Patients with Heavily Pretreated Multiple Myeloma.
4. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells DOI: 10.1126/scitranslmed.aau7746.
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