Her2靶点之争： 寻找最优解，一条没有终点的路

从PD-1到HER2再到GLP-1，当内卷横行的时候，大家都在寻找出路，也指向了一个正确的答案：差别破万卷。

但是什么是不同呢？或者说，怎样的差别才能破万卷？目标酪氨酸激酶HER2抑制剂（TKI）药品图卡替尼，向我们展示了一个可行的操作。

把时间拉回到2020年，那时全球范围内HER2乳腺癌的竞争已经十分激烈。

在单抗方面，罗氏曲妥珠单抗多年来一直占据着这一领域的主导地位；在ADC方面，以前有第二代HER2 T-DM1是ADC药品的主导者，然后是新秀第三代ADC药品DS-8201的主导者；在小分子方面，拉帕替尼和来那替尼两个HER2 TKI早就被允许上市了。

很多人在这条跑道上死了，但图卡替尼似乎没有明显的优势。然而，通过药物的使用和多样化的适应症，他们创造了一个独特的世界，脑转移乳腺癌。

仅这一适应症在2022年就为图卡替尼带来了3.53亿美元的销售额。图卡替尼能在强者如云的HER2跑道上取得这样的成绩，实属罕见。

对于国内创新药企来说，图卡替尼在HER2领域突破的故事绝对是一个成功的样本:一种普通的药物，如何洞察真正的临床不符合要求，依靠差异化的临床开发策略，抓住内卷跑道中为数不多的机会，最终实现商业成功。

这场Her2目标之争，没有最优解，只有更优解。

尖刀联合疗法

没有联合治疗的贡献，图卡替尼的成功是不可或缺的。

在HER22中，联合疗法一直是创新药物拉开效果差异的关键。 TKI领域也是如此。临床前研究表明，使用小分子TKI可以增加肿瘤细胞表面的HER2表达，可以增强抗HER2单抗介导的ADCC效应(抗体依赖的细胞毒性)，发挥联合抗肿瘤作用。

所谓ADCC效应，是指抗原与抗体结合后，由于含有表面标记，对细胞有毒作用的细胞进行攻击，从而去除抗原。ADCC效应更强，理论上杀伤力更大。因此，图卡替尼在临床试验中选择了HER2 为了对抗肿瘤，ADC药物T-DM1合用。

后来的事实也证明了图卡替尼合用战略的正确性。根据名为HER2CLIMB的临床试验数据，图卡替尼与卡培他滨和曲妥珠单抗组的患者有较长的无进展生存期，可降低脑转移患者颅内进展或死亡风险的三分之二，降低死亡风险的52%左右。

结果显示，图卡替尼于2020年4月获得FDA的加速许可，并被允许在美国上市。联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于HER2阳性晚期乳腺癌患者，这些患者通过一线或更多的HER2治疗失败。

有了这种适应症，图卡替尼在2021年和2022年的全球销售额分别为3.34亿美元和3.53亿美元，已远远超过了HER22。 药品TKI。

事实上，不仅对HER2小分子药物，对HER2小分子药物 对于ADC药物来说，也可以通过合用带来更多的想象空间。

图卡替尼将ADC药物T-DM1与HER22CLIMB-02三期临床试验相结合，对HER22进行评估。 最近，这项临床试验在晚期乳腺癌中取得了成功，达到了临床终点。

现在，图卡替尼仍在不断创新联合疗法的合作伙伴。Seagen做了一个叫HER22的项目 CLIMB-为了探索二线HER222201的治疗，04II期实验将图卡替尼和DS-8201结合起来。 乳癌的作用。

选择差异化适应症

当然，图卡替尼能够成功扩张疆域的另一个关键在于对差异化适应症的选择。

与大多数HER2药物不同，图卡替尼选择适应症主要集中在脑转移乳癌上。虽然T-DM1、DS-HER228201 ADC药物显著增加了乳腺癌患者的生存期，但随之而来的是，乳腺癌患者的脑转移发生率也呈上升趋势。

据《Cancers》上面的一项研究表明，乳腺癌患者高达30-50%可能会发生脑转移。

对于这些脑转移乳腺癌患者来说，由于血脑屏障的出现，HER2单抗对脑转移患者几乎无法发挥作用。大多数脑转移患者的疾病控制时间通常只有几个月，存活后仍然很差，迫切需要探索新的治疗突破。

由于分子较小，小分子药物可以通过血脑屏障更好地结合更广泛的胞内和胞外靶点，因此也有望抵抗乳腺癌的脑转移。

这一点也可以在上面提到的HER2CLIMB实验中找到。在本实验对脑转移患者的亚组分析中，图卡替尼联合治疗组和对照组的一年生存率分别为24.9%和0%。；中等PFS(无进展生存期)分别为7.6个月和5.4个月。

值得注意的是，DS-对于脑转移乳腺癌患者，8201也进行了临床试验。在DESTINY-Breast03的临床试验中，脑转移患者的中位PFS为15个月，颅内疾病的ORR为63.9%。

尽管从数字来看，DS-8201看起来更强，但是两个入组病人的情况不同。HER2CLIMB临床试验中，47.5%的患者有脑转移，包括稳定性脑转移患者和活跃性脑转移患者。但是在DESTINY-Breast03临床试验中，只有23.8%的稳定性脑转移患者入组。

未来，两者在乳腺癌脑转移领域的较量，谁赢谁输还不得而知。

图卡替尼除了脑转移性乳腺癌的适应症外，还是第一个在非乳腺癌适应症上获得成功的HER2小分子药物。2023年1月，图卡替尼获得FDA加速许可，与曲妥珠单抗联合使用RAS野生HER2阳性转移性结直肠癌进行治疗，成为FDA许可的首款HER2阳性转移性结直肠癌靶向疗法。

现在，除了乳癌之外，图卡替尼还在继续探索适应症。

没有最优解，只有更优解。

图卡替尼成功突破HER2包围圈的故事也向我们展示了什么是真正的多元化药物研发。在一定程度上，这也是一个更高层次的论文。走别人没走过的路，不是被别人卷走，而是被别人卷走。到了极点就是打破游戏。

而且，这正是很多国内药企需要补充的一种能力。

在过去的几年里，“内卷”是国内创新药物研发领域不可避免的一个关键词。

无论是最初的PD-1还是现在的HER2目标，几乎都有同样的内卷故事:当一个目标的成功得到验证时，无数后来者纷纷涌来，目标和适应症无限趋同，最终同质化产品过剩。

幸运的是，随着中国创新药物发展的成熟和理性的回归，越来越多的国内制药公司开始意识到这个问题。反内卷和差异化药物研发逐渐成为创新药物从业者追求的新方向。

而且这个问题也带来了一个新的问题，什么是真正的多样性？怎样做出差异化的产品？这个问题，也许没有正确的答案。

在创新药物的研发过程中，从适应症的多样化、不同疾病评估标准的差异、不同临床阶段药物的差异等方面，多元化是各方面的差异化空间。

事实上，我们也可以看到，国内一些玩家在HER2领域的差异化布局，也取得了一定的成绩。

举例来说，今年五月，罗氏首付7000万美元 潜在里程碑款6.1亿美元，口服小分子HER2抑制剂ZNNNN，获得称赞。-A-1041全球权益。

ZN-A-罗氏之所以重视1041，可能是因为它针对晚期脑转移乳腺癌的差异化布局，可以补充罗氏目前的产品管道，削弱DS-8201带来的压力。

例如，五月八日，百力司康和卫材就HER2 BB-1701ADC药品达成BD交易，总交易额达到20亿美元。

在HER2 当ADC跑道已经很卷的时候，卫生材料还是选择引入BB-1701的原因是这款ADC选择了艾日布林作为毒素，独特的毒素选择决定了这款ADC有克服DS-8201耐药性的潜力。

一般来说，图卡替尼和国内多元化HER2药物取得的时期成绩都反映了同样的事情。无论是在什么样的内卷跑道上，后来者仍然有机会通过差异化药物的研发杀出一条血路。

所有的创新药物研发，都是寻找最优解的探索过程，这条路没有尽头。HER2目标之争，也是如此。

本文来自微信微信官方账号“氨基观察”（ID:anjiguancha），作者：方涛之，36氪经授权发布。

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